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    胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)與預(yù)后和SOX9表達(dá)的相關(guān)性

    2019-10-22 10:38:30方瑜潔張明麗
    胃腸病學(xué) 2019年8期
    關(guān)鍵詞:胃癌生長(zhǎng)因素

    方瑜潔 張明麗 惠 莉

    西安市第一醫(yī)院干五消化科(710002)

    背景:惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的囊外生長(zhǎng)模式與患者預(yù)后密切相關(guān)。目的:探討胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)對(duì)預(yù)后的影響,及其與轉(zhuǎn)錄因子SOX9表達(dá)的相關(guān)性。方法:回顧性連續(xù)收集2010年1月—2014年12月西安市第一醫(yī)院200例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性、TNMⅠ~Ⅲ期胃癌患者,根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)模式分為囊外生長(zhǎng)組和囊內(nèi)生長(zhǎng)組,比較兩組臨床病理特征、總體生存期和SOX9表達(dá)情況。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)預(yù)后相關(guān)因素行單因素和多因素分析。結(jié)果:囊外生長(zhǎng)組T分期T3、T4期比例、N分期N2、N3期比例、TNMⅡ~Ⅲ期比例以及SOX高表達(dá)率(94.5%對(duì)58.3%)均顯著高于囊內(nèi)生長(zhǎng)組(P<0.05)。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示囊外生長(zhǎng)組總體生存期顯著短于囊內(nèi)生長(zhǎng)組(P<0.05)。多因素分析表明,TNMⅡ~Ⅲ期(HR=3.224, 95% CI: 2.769~5.283, P<0.001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)(HR=2.388, 95% CI: 1.802~3.209, P<0.001)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)SOX9高表達(dá)(HR=1.321, 95% CI: 1.201~1.684, P=0.001)是影響胃癌患者總體生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論:胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)與SOX9高表達(dá)相關(guān),是預(yù)測(cè)預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,以及腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的組織形態(tài)學(xué)標(biāo)志。

    胃癌是全世界第四大常見(jiàn)惡性腫瘤,也是導(dǎo)致癌癥死亡的第二大原因[1]。盡管近來(lái)年胃癌手術(shù)根治率不斷提高,加之化療和靶向治療的進(jìn)展,使患者遠(yuǎn)期生存率得到改善,但胃癌患者總體預(yù)后仍然不佳。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)期生存率降低的主要原因之一[1-2]。近年研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞有囊外生長(zhǎng)和囊內(nèi)生長(zhǎng)兩種生長(zhǎng)模式,并與患者預(yù)后密切相關(guān)[3]。囊外生長(zhǎng)是指轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)的腫瘤細(xì)胞在淋巴結(jié)囊內(nèi)增殖并突破囊壁進(jìn)入周圍軟組織;囊內(nèi)生長(zhǎng)則是指腫瘤細(xì)胞僅在淋巴結(jié)囊內(nèi)增殖,不突破淋巴結(jié)囊。據(jù)報(bào)道,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)[3],但關(guān)注囊外生長(zhǎng)與胃癌患者預(yù)后關(guān)系的研究報(bào)道尚少。此外,研究[4-5]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子SOX9表達(dá)增強(qiáng)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),但其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)模式的相關(guān)性未見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在探討胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)對(duì)預(yù)后的影響及其與SOX9表達(dá)的相關(guān)性。

    材料與方法

    一、標(biāo)本來(lái)源

    回顧性連續(xù)收集2010年1月—2014年12月在西安市第一醫(yī)院行胃癌根治性切除術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①行胃癌D2根治術(shù);②TNM分期為Ⅰ~Ⅲ期;③病理確診胃癌,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性;④術(shù)前未接受新輔助化療,術(shù)后接受FOLFOX方案化療;⑤臨床病理資料和術(shù)后隨訪資料完整;⑥可獲得淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移石蠟組織樣本或切片。排除標(biāo)準(zhǔn):①遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;②資料不全;③淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移樣本缺失或無(wú)法進(jìn)行免疫組化分析。結(jié)果共200例患者納入研究,其中男性129例,女性71例,年齡46~84歲,平均(65.8±9.4)歲。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),患者及其家屬簽署知情同意書。

    二、方法

    1. 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)模式分析:轉(zhuǎn)移陽(yáng)性淋巴結(jié)組織蠟塊4 μm連續(xù)切片,常規(guī)HE染色,對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)模式進(jìn)行評(píng)估。分別于低倍鏡(×20)和高倍鏡(×200)視野下觀察轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與淋巴結(jié)囊壁的位置關(guān)系。腫瘤細(xì)胞突破淋巴結(jié)囊壁延伸至淋巴結(jié)外,判斷為囊外生長(zhǎng)(圖1A);腫瘤細(xì)胞局限于淋巴結(jié)囊壁內(nèi),判斷為囊內(nèi)生長(zhǎng)(圖1B)。由2名對(duì)患者臨床資料和生存情況不知情的高年資病理科醫(yī)師獨(dú)立判斷,結(jié)果不符時(shí)由病理科主任醫(yī)師作最終判斷。根據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)生長(zhǎng)模式將患者分為囊外生長(zhǎng)組和囊內(nèi)生長(zhǎng)組。

    2. SOX9免疫組化染色:轉(zhuǎn)移陽(yáng)性淋巴結(jié)組織蠟塊4 μm連續(xù)切片,脫蠟,3% H2O2室溫孵育5 min,自來(lái)水沖洗,PBS浸泡3 min,5%山羊血清室溫封閉孵育10 min;加入1∶100鼠抗人SOX9抗體(Abcam plc.),4 ℃孵育過(guò)夜;PBS沖洗3次,加入HRP標(biāo)記羊抗鼠IgG二抗,37 ℃孵育1 h;PBS沖洗3次,DAB顯色,自來(lái)水充分沖洗、復(fù)染、封片,于高倍鏡(×200)視野下評(píng)估SOX9染色強(qiáng)度。染色強(qiáng)度分為陰性(無(wú)染色)、弱(淺棕色)、中等(棕色)和強(qiáng)陽(yáng)性(深棕色),其中陰性和弱陽(yáng)性定義為SOX9低表達(dá),中等和強(qiáng)陽(yáng)性定義為SOX9高表達(dá)。由2名對(duì)患者臨床資料和生存情況不知情的高年資病理科醫(yī)師獨(dú)立判斷,結(jié)果不符時(shí)由病理科主任醫(yī)師作最終判斷。

    3. 術(shù)后隨訪:患者出院后接受門診隨訪,隨訪內(nèi)容包括病史、體格檢查、CT或內(nèi)鏡檢查,術(shù)后1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪一次,術(shù)后1年后每6個(gè)月隨訪一次。以手術(shù)日期至死亡日期為總體生存期。末次隨訪時(shí)間為2018年6月。

    三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    結(jié) 果

    一、囊外與囊內(nèi)生長(zhǎng)組胃癌患者臨床病理特征和預(yù)后比較

    根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶內(nèi)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)模式分組,囊外生長(zhǎng)組73例,囊內(nèi)生長(zhǎng)組127例。兩組間性別、年齡、胃癌Lauren分型和組織學(xué)分級(jí)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在T分期和N分期中,囊

    A:囊外生長(zhǎng)模式(左圖:×20,右圖:×200);B:囊內(nèi)生長(zhǎng)模式(左圖:×20,右圖:×200)

    圖1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)和囊內(nèi)生長(zhǎng)典型HE染色結(jié)果

    外生長(zhǎng)組T3、T4期比例和N2、N3期比例均高于囊內(nèi)生長(zhǎng)組,總體TNM Ⅱ~Ⅲ期比例亦高于囊內(nèi)生長(zhǎng)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示,囊外生長(zhǎng)組總體生存期明顯短于囊內(nèi)生長(zhǎng)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(圖2)。

    圖2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外與囊內(nèi)生長(zhǎng)胃癌患者總體生存率

    二、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)與SOX9表達(dá)的相關(guān)性

    免疫組化染色顯示,200例胃癌患者的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中,143例SOX9高表達(dá),57例SOX9低表達(dá)(圖3)。囊外生長(zhǎng)組SOX9高表達(dá)率明顯高于囊內(nèi)生長(zhǎng)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[94.5%(69/73)對(duì)58.3%(74/127), χ2=29.897,P<0.001]。

    三、胃癌患者預(yù)后相關(guān)因素分析

    Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型單因素和多因素分析表明,TNMⅡ~Ⅲ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)SOX9高表達(dá)是影響胃癌患者總體生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

    討 論

    惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的囊外生長(zhǎng)是近年腫瘤學(xué)研究的重要內(nèi)容之一,研究發(fā)現(xiàn)囊外生長(zhǎng)模式與惡性腫瘤如胃腸道腫瘤的臨床病理參數(shù),包括TNM分期、淋巴、血管和神經(jīng)侵犯、組織學(xué)分級(jí)以及腫瘤復(fù)發(fā)、預(yù)后不良等密切相關(guān)[3,6-7]。在最新版AJCC惡性腫瘤分期手冊(cè)中,囊外生長(zhǎng)已成為頭頸部癌淋巴結(jié)分期的一項(xiàng)重要指標(biāo)[8]。本研究結(jié)果證實(shí)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期和總體生存期縮短呈顯著正相關(guān),進(jìn)一步的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)是胃癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示了囊外生長(zhǎng)模式對(duì)胃癌患者遠(yuǎn)期生存情況的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外,上述結(jié)果亦表明囊外生長(zhǎng)可作為胃癌更具侵襲、轉(zhuǎn)移能力的組織形態(tài)學(xué)標(biāo)志。

    表1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外與囊內(nèi)生長(zhǎng)胃癌患者臨床病理特征比較n(%)

    A:SOX9低表達(dá);B:SOX9高表達(dá)

    既往研究[9]認(rèn)為胃癌Lauren分型中的彌漫型與腸型相比更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且預(yù)后相對(duì)較差。然而本研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)組與囊內(nèi)生長(zhǎng)組間Lauren分型差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示囊外生長(zhǎng)可能更多地與腫瘤細(xì)胞自身的分子特征有關(guān),如促癌基因表達(dá)增加等。為此,本研究檢測(cè)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶內(nèi)腫瘤細(xì)胞的SOX9表達(dá)水平。SOX9是重要的腫瘤干細(xì)胞樣標(biāo)志物,同時(shí)也是腫瘤相關(guān)信號(hào)通路中重要的轉(zhuǎn)錄因子,通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡相關(guān)基因表達(dá)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖等,參與了多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[4-5,10-11]。在乳腺癌中,SOX9可維持腫瘤干細(xì)胞的自我更新和惡性潛能,參與誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[11]。在包括胃癌在內(nèi)的胃腸道惡性腫瘤中,其高表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、TNM分期以及預(yù)后不良密切相關(guān)[4-5]。本研究比較了胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)與囊內(nèi)生長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞的SOX9表達(dá),發(fā)現(xiàn)前者SOX9高表達(dá)率顯著高于后者,提示SOX9表達(dá)增強(qiáng)可能參與驅(qū)動(dòng)具有高侵襲潛能的囊外生長(zhǎng)模式。此外,單因素和多因素分析也證實(shí)SOX9高表達(dá)是胃癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

    表2 胃癌患者預(yù)后相關(guān)因素單因素和多因素分析(Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型)

    綜上所述,本研究結(jié)果表明胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長(zhǎng)與SOX9高表達(dá)相關(guān),是預(yù)測(cè)預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,同時(shí)也是腫瘤更具侵襲、轉(zhuǎn)移能力的組織形態(tài)學(xué)標(biāo)志。由此認(rèn)為,在胃癌淋巴結(jié)標(biāo)本的病理檢查中,不僅要注意是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,對(duì)于轉(zhuǎn)移陽(yáng)性淋巴結(jié)還應(yīng)重視觀察轉(zhuǎn)移灶內(nèi)腫瘤細(xì)胞的囊外或囊內(nèi)生長(zhǎng)模式,這對(duì)于評(píng)估胃癌患者預(yù)后、制訂術(shù)后治療和隨訪方案具有重要臨床意義。

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