SLC26A3基因純合插入突變致先天性失氯性腹瀉1例

王中華，王芳，劉雪芹，劉爽

患兒，男，2歲9個月。因“反復腹瀉、低血鉀、代謝性堿中毒2年余”入院?；純?月齡時無誘因出現大便4～10次/d，為黃色稀糊至稀水樣便，無黏液、膿血及腥臭。伴嘔吐、納差，無發(fā)熱。外院多次檢查示低鉀血癥(最低2.3 mmol/L)、低氯血癥(最低75 mmol/L)、代謝性堿中毒(pH最高7.66)，予對癥補液、口服氯化鉀及特殊奶粉喂養(yǎng)后，患兒未再嘔吐，血電解質紊亂改善，但腹瀉無好轉。既往史：生后因“早產、羊水過多、羊水Ⅱ°污染”住院治療，出院診斷為“早產兒、新生兒病理性黃疸、不全性腸梗阻、先天性心臟病(室間隔缺損2 mm)”。2歲行左側腹股溝疝修補術。個人史：第5胎第4產，胎齡35+3周，出生體質量3.15 kg，身長51 cm，生后混合喂養(yǎng)，腹瀉后予氨基酸奶粉、“腹瀉奶粉”治療，6月齡起添加米湯、粥，并停用奶粉，目前為普食。家族史無特殊，父母非近親結婚。入院查體：體質量12.5 kg(第10～25百分位)，身長88 cm(第3百分位)，其余查體無異常。輔助檢查：(1)血常規(guī)正常。(2)血生化：肝、腎功能和電解質無異常，HCO3-24.2 mmol/L。(3)血pH 7.41，PaCO240.4 mmHg。(4)便常規(guī)和隱血正常，便電解質鉀27.39 mmol/L，鈉103.5 mmoL/L，氯138.6 mmol/L。(5)尿常規(guī)正常。尿電解質鉀48 mmol/L，鈉85 mmoL/L，氯39 mmol/L。(6)立位腹部X線平片示腹部多發(fā)腸管積氣伴氣液平(圖1)。因臨床考慮先天性失氯性腹瀉，經患兒父母知情同意后送檢SLC26A3基因分析，結果示患兒SLC26A3(NM_000111.2)基因第3外顯子檢測c.270_271insAA純合、pGly91Lysfs*3(圖2a)，為已報道突變[1]；其父母分別檢測到相同雜合突變(圖2b和2c)。確診為SLC26A3基因純合插入突變致先天性失氯性腹瀉。予患兒蒙脫石散3 g/次，每日2次，雙歧桿菌三聯(lián)活菌散0.5g/次，每日3次口服，氯化鈉(4 mmol·kg-1·d-1)及氯化鉀(3 mmol·kg-1·d-1)口服治療后大便每日4～5次(入院時7～14次)，為稀水便，血電解質正常，出院后繼續(xù)補充氯化鈉及氯化鉀。目前患兒4歲5個月，可正常上幼兒園，體質量15.5 kg(第10百分位)，身高100 cm(第3百分位)，每日腹瀉2～4次，血電解質維持在正常范圍。

圖1 患兒立位腹部X線平片示腹部多發(fā)腸管積氣伴氣液平

注：N.正常序列(大寫字母為外顯子序列，小寫字母為內含子序列)；↓.插入的堿基；a.患兒；b.患兒母親；c.患兒父親

圖2 SLC26A3基因外顯子3檢測結果

討 論導致嬰兒及兒童慢性腹瀉病的原因多種多樣，包括常見的功能性腹瀉、感染性疾病和少見的累及免疫調節(jié)或腸上皮細胞功能的遺傳性疾病。其中基因突變致腸上皮細胞功能障礙的一類疾病通常表現為生后數月出現的大量水樣便，診治不及時將導致喂養(yǎng)不耐受和營養(yǎng)不良。因此臨床醫(yī)生有必要提高對此類疾病的認識。

先天性失氯性腹瀉(congenital chloride diarrhea，CCD)是一種常染色體隱性遺傳病，致病基因為SLC26A3基因，主要臨床表現為胎兒羊水過多和腸管擴張、早產，出生后出現腹瀉、低鉀血癥、低氯血癥、低鈉血癥及代謝性堿中毒，大便中氯離子>90 mmol/L可以明確診斷。本例患兒胎兒期羊水多，早產，生后2個月出現水樣瀉，低氯血癥、低鉀血癥和代謝性堿中毒，入院查大便中氯離子明顯升高，且氯離子大于鈉離子與鉀離子之和，因此臨床診斷CCD成立。SLC26A3基因檢測分析顯示本例患兒為c.270_271insAA純合突變，父母分別攜帶相同雜合突變，且該突變已報道[1]，故SLC26A3基因突變致CCD診斷明確。

目前在已報道的89個SLC26A3基因突變中，以錯義突變、無義突變及小的缺失突變多見。國外研究顯示，該病基因型和臨床表型缺乏相關性[2]。截至目前國內報道的CCD病例7例，其中基因診斷5例[1,3-6]，其中4例為早產兒，且3例有羊水過多病史；1例為足月兒。腹瀉發(fā)生年齡為生后至2個月，2例大便氯離子>90 mmol/L。3例為純合錯義突變，2例為復合雜合突變(1例為插入突變和錯義突變，另1例為無義突變和錯義突變)。本例患兒臨床表現典型，基因型為純合插入突變。在有限的國人CCD患兒中未觀察到基因型與表型間的相關性。值得注意的是，本例患兒尚表現有室間隔缺損和腹股溝疝，未見于國內報道的病例中。此外，有研究顯示[7]，具有相同基因型的同一家系不同成員臨床表型不同，具有相同基因型的患者對腹瀉調節(jié)劑的療效不同。

CCD目前尚無特效治療，獲得早期診斷及補充氯化鈉和氯化鉀的患兒，其生長發(fā)育基本正常，預后較好。由于無法糾正原發(fā)病，腹瀉可持續(xù)終生，但隨年齡增長，腹瀉次數減少。未經有效治療的CCD患者可發(fā)生終末期腎臟病、腎臟鈣化、高尿酸血癥、腹股溝疝、精液囊腫、腸炎和男性不育[2]。因此對本例患兒進行長期管理和隨訪至關重要。

總之，CCD罕見，起病早，在臨床實踐中如果能夠盡早識別并診斷該病，長期維持水電解質酸堿平衡穩(wěn)定，則有助于改善其預后。