女性腎移植患者術后妊娠的相關問題思考

汪遜綜述 錢智敏，許明審校

當前，隨著器官的低溫保存技術、移植外科手術技術以及高效低毒免疫抑制劑的不斷發(fā)展和成熟，腎移植手術體系得到了巨大的發(fā)展，腎臟移植已經(jīng)是世界上完成數(shù)量最多、效果最好的實體器官移植手術，顯著延長了眾多尿毒癥患者的生存時間。腎移植的成功實施可全面恢復腎臟功能，相比于透析患者，其生活質(zhì)量得到了明顯提高，大大減免了后續(xù)的維持治療費用，患者遠期存活率也有明顯提升，腎移植手術已成為終末期腎病患者首選的治療方式。對于尿毒癥育齡期女性來說，出于對生活質(zhì)量的追求，越來越多的患者開始關注術后妊娠的相關問題。自1958年Murray等報道了世界首例腎移植后成功妊娠并活產(chǎn)的案例，隨著科技進一步發(fā)展，腎移植患者術后正常妊娠分娩已成為可能[1]。由于妊娠時身體生理的改變，對移植腎和母體都會產(chǎn)生巨大的影響，腎移植術后服用的大量免疫抑制劑也會對胎兒生長發(fā)育產(chǎn)生危害，所以終末期腎病女性患者腎移植術后妊娠管理及母嬰預后是一個值得關注的問題。

1 尿毒癥及腎移植手術對女性患者生殖功能的影響

尿毒癥是妊娠的禁忌證之一。育齡期婦女罹患尿毒癥以后，機體會發(fā)生內(nèi)分泌失調(diào)，從而影響生育功能。尿毒癥通常會引起垂體—性腺軸激素紊亂，而垂體—性腺軸激素與卵巢功能、生育能力息息相關?？姑缋占に?AMH)、黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)、卵泡刺激素(FSH)、孕酮(P)、雌二醇(E2)、睪酮(T)等是常用血清性激素指標，這7項血清性激素水平會隨著女性生理周期所處時段不同發(fā)生很大變化，可以明顯反映育齡期女性的卵巢功能及生育能力水平。絕大多數(shù)透析的尿毒癥女性患者都會發(fā)生停經(jīng)，少數(shù)仍然有月經(jīng)的女性也可能會發(fā)生停止排卵。同時，因為疾病導致的抑郁、疲倦、藥物不良反應、身體外觀改變，尿毒癥女性的性欲會明顯下降，從而導致性功能下降。因此, 尿毒癥育齡期女性的生育功能總體是下降的。

目前關于腎移植術后垂體—性腺軸的恢復狀況研究較少，在Wang等[2]的研究中，結果顯示女性尿毒癥患者體內(nèi) PRL、LH、T和 E2的水平異于正常人群，而腎移植術后受者 PRL、 LH、 T和 E2在術后4個月后都逐漸恢復到了正常水平。而在Pietrzak[3]的研究中，68%的女性腎移植患者術后6個月之后都恢復了規(guī)律的月經(jīng)周期，45%的患者恢復了正常的排卵，絕大多數(shù)性激素也都在術后恢復了正常水平。因此，腎移植術后育齡期女性是具有生育功能的。

2 女性腎移植受者術后妊娠時機和避孕方式的選擇

關于女性腎移植患者術后的合適妊娠時機，根據(jù)Pietrzak[3]的研究，術后4～6個月之后即恢復了正常的激素和排卵周期，但是移植術后1年之內(nèi)是對既有免疫抑制劑使用方案的調(diào)整和適應過程，在此種情況下，急性排斥反應發(fā)生率較高，因此不建議妊娠，應該做好避孕措施。至于避孕措施的選擇，根據(jù)French等[4]的一項研究結果表明實體器官移植后的患者最常推薦的避孕方式是口服避孕藥物，這是安全有效的避孕方法。另外長效可逆避孕藥物和宮內(nèi)節(jié)育環(huán)同樣也是安全可靠的避孕方式。美國疾控中心再生醫(yī)學部門在2010年的一篇Meta分析提示，無論采取哪種避孕方式，實體器官移植術后嚴格避孕帶來的好處大于風險[5]。

2002年歐洲最佳實用指南推薦腎移植術后最好避孕2年[6]。然而2005年的美國移植協(xié)會關于生育和移植的共識表明，腎移植手術1年以后，若移植腎功能理想(肌酐<1.5 mg/dL，尿蛋白<500 mg/24 h，則可以考慮備孕[7]。在 Deshpande的一項Meta分析中，腎移植術后2年之內(nèi)懷孕會帶來更高的活產(chǎn)率和更低的流產(chǎn)率，但是與之伴隨的，卻是更高的妊娠不良事件發(fā)生幾率，這些不良事件包括妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、剖宮產(chǎn)和早產(chǎn)等[8-9]。所以具體的腎移植術后妊娠時機，究竟是2年之后還是放寬到1年之后，還有待進一步研究以明確。

3 女性腎移植術后患者妊娠期腎功能變化及妊娠結局

妊娠對腎移植術后患者的身體健康狀況也會產(chǎn)生很大的影響，影響主要包括兩方面，即腎功能狀態(tài)和妊娠結局。隨著妊娠的進展，患者將會面臨著腎功能下降的風險，包括蛋白尿、高血壓癥狀的產(chǎn)生，進一步引起子癇前期、子癇及其他妊娠期高血壓疾病。

國外研究顯示，除敏感患者外，妊娠不會引起移植物的排斥反應。美國國立移植妊娠登記處(NTPR)推薦對移植腎功能失調(diào)患者進行移植腎活檢病理檢查以排除可能的排斥反應，這一操作可以在B型超聲引導下完成[10]。從目前的病例報道來看，即便ABO不兼容腎移植，術后發(fā)生移植物排斥反應的機會也不大，Kosoku等[11]對1例ABO不兼容移植術后懷孕順利生產(chǎn)1年后的患者進行了腎臟穿刺活檢，未觀察到排斥等異常反應。

另一方面，患者孕育的胎兒也可能遭遇很多問題，包括胎兒宮內(nèi)生長受限、流產(chǎn)、早產(chǎn)等。在Houssni等[12]的研究中，長期隨訪12例腎移植術后患者，其中所產(chǎn)生的21個妊娠案例中，早產(chǎn)率為19%，胎兒宮內(nèi)死亡率為10%，流產(chǎn)率為15%。并且在這21個案例中，20%的案例出現(xiàn)了蛋白尿，33%的案例出現(xiàn)了尿路感染，并且5%的案例出現(xiàn)了子癇前期，所有的妊娠案例都出現(xiàn)了貧血的癥狀。在Mishra等[13]的研究中，調(diào)查了19例腎移植術后女性患者，16例成功受孕，并且8例流產(chǎn)，2例早產(chǎn)，6例足月產(chǎn)。在Itabashi等[14]的研究中，發(fā)現(xiàn)1983—2005年腎移植術后患者230例，共有12例流產(chǎn)案例和28例活產(chǎn)案例，7例患者接受了輔助生殖技術。在所有活產(chǎn)的案例中，42.9%的患者被觀察到在妊娠的最后3個月產(chǎn)生了妊高癥，平均妊娠時間為(32.8±5.0)個月，平均新生兒體質(zhì)量為(2 184±632) g。并且在后續(xù)隨訪的14.5年內(nèi)，只有1例移植腎失功。Shah等[15]的Meta分析披露，女性腎移植患者術后妊娠活產(chǎn)率為72.9%，甚至超過了正常人群，可能是因為更優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療護理，但是女性腎移植患者術后妊娠的并發(fā)癥發(fā)生幾率較高，包括妊高癥、子癇前期、妊娠期糖尿病、剖宮產(chǎn)等。綜上所述，女性腎移植術后患者妊娠的流產(chǎn)率較高，妊娠不良反應發(fā)生率較高，但是活產(chǎn)率尚可,對移植腎的影響比較小且可控。

4 妊娠期免疫制劑使用

隨著免疫抑制劑的發(fā)展，他克莫司、環(huán)孢霉素、糖皮質(zhì)激素等免疫抑制性藥物在腎移植后妊娠患者中的使用越來越頻繁，美國食品藥品管理局(FDA)根據(jù)免疫抑制劑對生育力以及人體健康的影響程度，將這些藥物歸類為以下5類: A類，沒有任何對生物有風險的證據(jù);B類，動物研究顯示有風險，但臨床試驗未顯示有相關風險，如強的松、強的松龍、地塞米松等糖皮質(zhì)激素；C類，不可完全排除風險但尚無明確風險依據(jù)的，如環(huán)孢素A、他克莫司等；D 類，有明確風險依據(jù)的，如硫唑嘌呤、霉酚酸；X 類，禁忌使用。例如，霉酚酸酯屬于D類藥物，存在使得自發(fā)性流產(chǎn)、胎兒先天畸形風險增加的可能。歐洲指南明確表示，西羅莫司可增加胎死宮內(nèi)的可能性，因此在確認妊娠之后，妊娠前6個月應當停止使用霉酚酸酯和西羅莫司[16]。同時，Yun等[17]的研究表明，地夫可特(Deflazacort)顯著減少了臨床妊娠的發(fā)生率。但是從另外一方面講，地可夫特對于妊娠的影響時間仍不確定，若是對受精或者著床等過程產(chǎn)生影響，則是減少了妊娠率；若是在早孕期影響，則全或無的影響方式僅僅是增加了早期流產(chǎn)的發(fā)生率，不一定會對后續(xù)胎兒造成影響。

關于女性腎移植患者妊娠期間免疫抑制劑是否需要調(diào)整的問題，Al-Otaibi等[18]的研究顯示，比較妊娠期間分別使用環(huán)孢素和他克莫司的女性患者腎功能和妊娠結局，發(fā)現(xiàn)他克莫司組的移植腎長期腎功能顯著優(yōu)于環(huán)孢素組。吳玉仙等[19]的研究觀察到類似的結果，提示他克莫司是腎移植術后孕婦的優(yōu)選免疫抑制劑。綜上，對于孕產(chǎn)婦而言，為確定最佳的免疫抑制劑治療方案，臨床工作人員需綜合評估孕產(chǎn)婦的妊娠期免疫應答，研究藥物的療效及不良反應，據(jù)此以調(diào)整妊娠期藥物的藥物類型和劑量，盡可能收益最大，風險最小。

5 女性腎移植術后患者分娩時機和分娩方式

腎功能負荷情況和產(chǎn)科因素決定腎移植術后孕婦終止妊娠的最佳時機。出現(xiàn)以下情況時應立即終止妊娠：(1)腎功能出現(xiàn)逐漸下降的趨勢，甚至有可能出現(xiàn)移植腎失功。(2)出現(xiàn)嚴重產(chǎn)科并發(fā)癥， 如重度子癇前期、胎兒窘迫、胎膜早破、胎兒畸形和胎死宮內(nèi)等[20]。針對以上情況，學者列出了下列明確指標:(1)移植腎肌酐清除率在50 ml/min以下。(2)存在持續(xù)性尿蛋白或尿蛋白增加者。(3)妊娠初、中期， 肌酐迅速上升者。(4)泌尿生殖系統(tǒng)嚴重疾病者。(5)發(fā)生排斥反應者。孕婦如出現(xiàn)以上指征應立即終止妊娠[21]。若沒有立即終止妊娠的指征，孕婦腎功能維持良好且沒有嚴重產(chǎn)科并發(fā)癥，則應盡量延長孕周至足月分娩。

關于腎移植術后最適宜的終止妊娠方式，終止早期妊娠可行人工流產(chǎn)， 中期可行引產(chǎn)術， 晚期可行陰道分娩或剖宮產(chǎn)。多數(shù)學者認為，移植腎多安放于髂窩內(nèi)，位置位于假骨盆中，因而足月經(jīng)陰道分娩是完全可行的，不會造成產(chǎn)道梗阻和機械性損傷。但分娩手術自身對患者有一定的損傷， 加之腎移植患者長期應用免疫抑制劑，免疫力較差，術后極易引發(fā)感染。

6 腎移植后妊娠新生兒近期及遠期預后

學術界關注點不僅要著重于腎移植術后患者對妊娠的耐受情況，更重要的在于腎移植后妊娠對新生兒的近期及遠期的存活率是否存在影響。關于近期影響，主要可能出現(xiàn)免疫抑制劑導致的畸形、胎死宮內(nèi)、流產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限、死產(chǎn)、早產(chǎn)等不良結局。Wyld等[22]研究了692例腎移植后妊娠的新生兒圍產(chǎn)期病死率，結果顯示為5.8%，約為同期圍產(chǎn)期病死率的6倍，但根據(jù)孕周調(diào)整后的數(shù)據(jù)再分析則沒有統(tǒng)計學差異，因此認為這種差異可能與產(chǎn)科并發(fā)癥尤其是早產(chǎn)率的增加相關。盡管如此，腎移植后妊娠仍然歸屬于高危妊娠的情況，需加強對于患者的監(jiān)護，對新生兒也應加強監(jiān)護力度及搶救措施管理。遠期隨訪資料目前相對欠缺， Xu等[23]跟蹤隨訪了252例腎移植患者13個月～28歲的后代，發(fā)現(xiàn)腎移植術后患者的后代生長以及智能發(fā)育、健康狀況與正常同齡人相比無顯著差異。但值得注意的是，這項研究中只有29例研究對象為腎移植后女性后代，其余均為術后男性后代，導致研究不能較好地說明女性腎移植患者的情況。Schreiber-Zamora等[24]的研究中評估了36例女性腎移植術后患者生產(chǎn)的新生兒出生時和3年后的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況，與對照組相比，腎移植手術不會對生產(chǎn)后代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成影響，結果中的細微差異可能是由宮內(nèi)生長不足和早熟導致的。

7 小結與展望

綜上所述，腎移植術后受體女性妊娠的活產(chǎn)率尚可，妊娠并發(fā)癥發(fā)生率較高，但是對移植腎的影響較小且可控。臨床醫(yī)師應當根據(jù) FDA的分類指南評估藥物的療效及不良反應，合并孕產(chǎn)婦妊娠期免疫應答情況，明確在妊娠期間藥物的血藥濃度，調(diào)整用藥劑量，確定最適宜的免疫抑制治療方案。腎功能的情況和產(chǎn)科因素決定了腎移植術后懷孕終止妊娠的最佳時機，若出現(xiàn)高危因素應當立即終止妊娠。早期終止妊娠可行人工流產(chǎn)，中期可行引產(chǎn)術，晚期可行陰道分娩或剖宮產(chǎn)。目前研究看來，腎移植術對新生兒的影響主要體現(xiàn)在近期影響，遠期對生長、智力發(fā)育影響不大。