利拉魯肽對(duì)2型糖尿病合并NAFLD患者肝功能、脂代謝及微炎性反應(yīng)的影響

嚴(yán)妍，吳新華，黃玉杰，時(shí)雯，李行，馬立明，余濤，周潔，吉寧

2型糖尿病是國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，隨著人民生活水平提升，發(fā)病率逐年上升。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指排除飲酒等明確致病因素、以肝細(xì)胞脂肪過(guò)度沉積為主要表現(xiàn)的病理綜合征，較多研究證實(shí)該病與胰島素抵抗關(guān)系密切，故2型糖尿病患者合并NAFLD的幾率較高[1-2]。合并NAFLD的2型糖尿病患者治療難度較單純2型糖尿病高，二甲雙胍作為一線2型糖尿病治療藥物在臨床中十分普及，其單藥治療能否完全控制2型糖尿病合并NAFLD患者的病情存在較多疑問(wèn)。利拉魯肽是治療糖尿病的新型藥物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可抑制高脂飲食小鼠肥胖[3-4]，但其在NAFLD患者中的臨床應(yīng)用處于初級(jí)階段。本研究以利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病合并NAFLD患者，旨在觀察其臨床治療效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月—2018年8月江蘇省淮安市淮安醫(yī)院內(nèi)分泌科治療2型糖尿病合并NAFLD患者80例，均符合臨床2型糖尿病、NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組各40例。對(duì)照組男23例，女17例，年齡48～70(62.19±11.08)歲；2型糖尿病病程2～8(4.76±0.91)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22～25(23.61±1.39)kg/m2；合并癥：高血壓11例，冠心病8例；有糖尿病家族史7例。利拉魯肽組男22例，女18例，年齡49～72(61.86±12.31)歲；2型糖尿病病程2～9(4.85±0.97)年；BMI 22～26(23.54±1.28)kg/m2；合并癥：高血壓13例，冠心病9例；有糖尿病家族史6例。2組患者的性別、年齡、2型糖尿病病程、BMI、合并癥、家族史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者/家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確的2型糖尿病病史；②首次確診NAFLD；③年齡≤80歲；④規(guī)律服用降糖藥物≥6個(gè)月。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并乙型肝炎、肝硬化、肝癌等其他肝臟疾??；②合并甲狀腺功能亢進(jìn)、嗜鉻細(xì)胞瘤等其他內(nèi)分泌疾??；③合并活動(dòng)性感染。

1.3 治療方法 2組患者均調(diào)節(jié)飲食、適度運(yùn)動(dòng)。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上加入二甲雙胍(上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn))口服0.25 g/次，3次/d；利拉魯肽組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加入利拉魯肽(諾和諾德制藥有限公司生產(chǎn))1.2～1.8 mg皮下注射，2組均治療1個(gè)月后評(píng)估療效。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 治療前、治療1個(gè)月后采取2組患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，加入促凝劑后離心(2 500 r/min、10 min)獲得上層血清標(biāo)本并凍存于-80℃?zhèn)溆?。離心機(jī)購(gòu)自貝克曼中國(guó)分公司，型號(hào)Avanti JXN-30/26。

1.4.1 肝功能指標(biāo)檢測(cè)： 采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TB)、膽汁酸(TBA)的水平，儀器購(gòu)自中國(guó)迪瑞醫(yī)療科技公司，型號(hào)CS-6400。

1.4.2 脂代謝指標(biāo)檢測(cè)： 采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、游離脂肪酸(FFA)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平。

1.4.3 炎性指標(biāo)檢測(cè)： 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-17(IL-17)的水平。酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)自美國(guó)Sigma科技公司，貨號(hào)AD-102。

1.4.4 記錄藥物不良反應(yīng)： 記錄2組患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮疹、過(guò)敏性休克、惡心嘔吐、腹瀉等。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者肝功能指標(biāo)比較 治療前，2組血清AST、ALT、TB、TBA水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組均低于治療前(P<0.01)，且利拉魯肽組低于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

2.2 2組患者脂代謝指標(biāo)比較 治療前，2組血清TC、TG、FFA、HDL-C比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組TC、TG、FFA水平均低于治療前，HDL-C水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且利拉魯肽組變化幅度大于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后脂代謝指標(biāo)水平比較

2.3 2組患者炎性指標(biāo)比較 治療前，2組血清IL-1、IL-6、IL-17比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組上述指標(biāo)水平均低于治療前，且利拉魯肽組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后炎性指標(biāo)水平比較

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較 治療期間2組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

2型糖尿病患者高發(fā)NAFLD的機(jī)制一般包括兩方面：(1)胰島素抵抗導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)沉積[7]；(2)脂質(zhì)過(guò)氧化引起的肝細(xì)胞炎性反應(yīng)及細(xì)胞損傷[8]。二甲雙胍等常規(guī)降糖藥物可一定程度上減輕由高糖導(dǎo)致的脂質(zhì)紊亂及肝細(xì)胞脂肪沉積，但其作用存在局限性。利拉魯肽屬于人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，能以血糖依賴的方式降低血糖、延緩胃排空并抑制食欲[9-10]。有研究指出2型糖尿病、NAFLD患者均存在GLP-1作用局限，故GLP-1制劑在上述疾病的治療中具有潛在臨床價(jià)值[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽組患者的肝功能得到顯著優(yōu)化，具體表現(xiàn)為肝功能指標(biāo)AST、ALT、TB、TBA水平降低。肝細(xì)胞大量脂質(zhì)沉積可影響其功能，至失代償時(shí)

各項(xiàng)肝功能指標(biāo)水平發(fā)生明顯改變，利拉魯肽通過(guò)優(yōu)化血糖、減輕患者體質(zhì)量等方式緩解肝臟脂肪沉積，從以上肝功能變化上也體現(xiàn)了藥物的這一作用。NAFLD患者肝功能損傷的核心環(huán)節(jié)是脂質(zhì)代謝紊亂，高血糖及過(guò)量脂質(zhì)攝入均參與該過(guò)程，患者主要表現(xiàn)為FFA增加、肝臟對(duì)其氧化及利用不足，進(jìn)一步導(dǎo)致TC、TG在肝細(xì)胞內(nèi)沉積，HDL-C水平下降[12-13]。本研究中利拉魯肽組患者治療后TC、TG、FFA水平較低，HDL-C水平較高，說(shuō)明利拉魯肽治療有助于優(yōu)化2型糖尿病合并NAFLD患者脂質(zhì)代謝水平，這也是患者肝功能優(yōu)化的內(nèi)在原因之一。

脂質(zhì)過(guò)度沉積后肝細(xì)胞炎性反應(yīng)也是NAFLD發(fā)生的重要機(jī)制之一，并且在糖尿病高血糖狀態(tài)下的微炎性狀態(tài)，使2型糖尿病合并NAFLD患者的全身炎性狀態(tài)加劇[14]。本研究中利拉魯肽組患者經(jīng)治療后血清中IL-1、IL-6、IL-17等炎性因子的水平大幅降低，既往研究均明確了上述炎性因子在致NAFLD中的作用，故推測(cè)抗炎性反應(yīng)是利拉魯肽緩解2型糖尿病合并NAFLD患者病情的機(jī)制之一[15-16]。

綜上，2型糖尿病合并NAFLD患者在二甲雙胍降糖治療基礎(chǔ)上加入利拉魯肽，可進(jìn)一步保護(hù)肝功能并減輕脂質(zhì)代謝紊亂、微炎性反應(yīng)狀態(tài)，且該藥加入無(wú)明顯不良反應(yīng)，在治療有效性及安全性方面均表現(xiàn)良好。

利益沖突：無(wú)