胰高血糖素樣肽-1受體激動劑治療2型糖尿病的研究進展

孟慧　張衛(wèi)國

【摘? 要】糖尿病的患病率逐年增加，其中2型糖尿病的流行現(xiàn)狀尤為嚴峻，已經(jīng)嚴重威脅到了人類的健康，全球面臨著糖尿病及其各種并發(fā)癥防治工作的巨大挑戰(zhàn)。近年來，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑因其良好的降糖作用廣泛應用于2型糖尿病的臨床治療當中。

【關(guān)鍵詞】胰高血糖素樣肽-1受體激動劑;2 型糖尿病;研究進展

【中圖分類號】R589.2???????? 【文獻標識碼】A?????? 【文章編號】1004-7484（2019）06-0323-012

1? 2型糖尿病簡介及治療現(xiàn)狀

糖尿病是由多種因素作用于機體，造成體內(nèi)胰島素分泌不足或者是胰島素抵抗而引起血糖升高的一種代謝性疾病，其主要的臨床特征為高血糖[1]。糖尿病分1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊類型糖尿病4種，其中2型糖尿病在所有糖尿病患者中所占的比例最高約為95%。糖尿病是目前已知的并發(fā)癥數(shù)量最多的疾病，其并發(fā)癥種類有100多種，并發(fā)癥一旦出現(xiàn)后很難通過藥物進行治療，所以糖尿病患者需要做好并發(fā)癥的預防[2]。糖尿病傳統(tǒng)的治療方式主要有口服藥物治療和胰島素治療兩種。在口服藥物進行治療的過程中，常使用磺脲類藥物、雙胍類降糖藥來進行治療[3]。治療效果卻很難達到預期效果，雖然在治療過程中糖尿病患者的糖化血紅蛋白值會短暫達到預期目標6.5%，但是隨著糖尿病患者病情的發(fā)展，治療效果會出現(xiàn)回落。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，經(jīng)過治療僅有三成左右的患者糖化血紅蛋白值低于7%，而剩下七成左右的患者糖化血紅蛋白和空腹血糖值均未達標。也有專家提出通過兩種或兩種以上的藥物進行聯(lián)合治療，但是降糖藥物的服用對患者身體具有一定的傷害，很難實現(xiàn)通過多種藥物進行有效且不對患者身體造成傷害的治療。同時降糖藥物的服用無法對胰腺β細胞功能進行有效的控制，隨著治療過程的繼續(xù)胰腺β細胞功能會逐漸喪失，無法取得預期的治療效果。

隨著醫(yī)療科技的不斷發(fā)展，有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過腸道攝人葡萄糖比經(jīng)靜脈系統(tǒng)攝人葡萄糖更能促進胰島素的分泌，GLP-1不僅可以促進胰島素分泌還具有葡萄糖濃度依賴性，同時對胰腺β細胞有保護作用。這一發(fā)現(xiàn)給糖尿病患者帶來了新的希望，與GLP-1相配合的降糖藥物現(xiàn)在已經(jīng)在臨床中進行使用。

2 胰高血糖素樣肽 -1 受體激動劑的研發(fā)進展

Elrick和McIntyre等人在上個世紀60年代發(fā)現(xiàn)，同靜脈注射的方式比較，葡萄糖采用口服的方式更有助于促進胰島素的分泌，即“腸促胰素效應”[4]。Perley等人做了更深入的研究，證明進食后體內(nèi)的胰島素有一半以上來自于“腸促胰素效應”中所產(chǎn)生的。1986年，Drueker等人利用哺乳動物對胰高糖素原基因進行了克隆與序列的測定，并且在研究中發(fā)現(xiàn)了具有促進胰島素釋放功效的腸促胰素GLP-1。同年，經(jīng)Nauck等人探索研究，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者存在腸促胰素的作用逐漸減退的臨床變化，故推測腸促胰素的異常變化可能是一種發(fā)病機制。

隨著社會的發(fā)展和科技的進步，細胞學、生物學逐漸應用在腸促胰素的研究方面，結(jié)果表明，腸促胰素屬于人體當中腸源性激素的一種。腸促胰素可在進食之后促進胰島素的分泌，依賴于葡萄糖的濃度從而發(fā)揮其降糖作用[5]。腸促胰素的主要組成是GLP-1和GIP（糖依賴性胰島素釋放肽），其中GLP-1在診治2型糖尿病方面具有重要的作用[6]。GLP-1受體激動劑能夠模擬天然GLP-1對GLP-1受體進行激活，并且不容易被DPP-4快速降解，從而可以延長其半衰期，最終達到增加體內(nèi)活性GLP-1濃度的目的。目前，GLP-1受體激動劑在我國上市的主要有利拉魯肽和艾塞那肽，在國外上市的主要有利拉魯肽、塞那肽、杜拉魯肽、阿必魯肽、利西拉來等。他司魯肽是GLP-1受體激動劑中的一種，具有特殊的分子結(jié)構(gòu)，對于糖化血紅蛋白具有優(yōu)異的降低作用，同時存在穩(wěn)定性高、藥效作用時間長等優(yōu)點，但最終因其較多的胃腸道部位的不良反應以及超敏反應而終止研發(fā)。

3 胰高血糖素樣肽 -1 受體激動劑的作用機制

人體在進餐以后，食物會刺激回腸內(nèi)具有內(nèi)分泌性質(zhì)的細胞分泌GLP-1，GLP-1溶入血液中在胰腺中對GLP-1受體進行激活，依靠腸促胰素對葡萄糖濃度的依賴來促進胰腺β細胞胰島素的分泌，同時使并減少胰島α細胞胰高血糖素（glucagon）的分泌，以達到降糖的效果[7]。2型糖尿病患者在攝取食物之后，雖然仍有GLP-1分泌但是分泌的量較之常人要少，導致了GLP-1濃度提升幅度也要低于正常人，這也導致了2型糖尿病患者攝取食物后血糖降低的情況并不明顯，因此2型糖尿病患者的治療可以從GLP-1及其類似物展開研究。

經(jīng)研究，GLP-1對胰腺β細胞具有保護作用，GLP-1可以通過多種機制給2型糖尿病患者的血糖情況帶來明顯地改善，對于增加胰腺β細胞數(shù)量以及對胰腺β細胞修復再生的促進都具有顯著的作用，這也給2型糖尿病患者的治療帶來了希望。

GLP-1是腸源性激素的一種，在碳水化合物或其他營養(yǎng)物質(zhì)的刺激下溶入血液當中，GLP-1對于胰島素分泌的促進作用與葡萄糖濃度相關(guān)，具體表現(xiàn)為促進作用隨著血糖愈高而變得愈強，反之則會減弱，如沒有進行營養(yǎng)物質(zhì)刺激對胰島素分泌的促進作用也會趨近于無。GLP-1的這種特性解決了糖尿病患者使用治療藥物時造成血糖偏低的顧慮，給臨床治療增加了保障。

GLP-1能夠有效的對胃液分泌和腸胃蠕動進行抑制，延緩食物的消化，抑制進食欲望，作用于神經(jīng)中樞產(chǎn)生飽腹感，進而起到減輕體重的作用。

GLP-1 還能通過其降脂、降壓的作用，保護心血管系統(tǒng);GLP-1增強學習和記憶功能，對神經(jīng)中樞神經(jīng)起到保護作用。

雖然GLP-1具有以上諸多功效，但是因為二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）能夠迅速將其降解，所以天然GLP-1的穩(wěn)定性比較差，如進行臨床使用需要長時間進行靜脈滴注，不具有臨床意義。醫(yī)療科技人員經(jīng)過不斷的研究探索，成功研制出了天然GLP-1的有效替代藥物，在保證了其功能的前提下，大大加強了穩(wěn)定性。

4 胰高血糖素樣肽 -1 受體激動劑的臨床療效

GLP-1受體激動劑對糖化血紅蛋白具有長效的降低作用。此外，還可以減輕患者的體重、減少肝臟部位脂肪以及改善血壓血脂，具體如下。

4.1 減輕患者的體重作用

GLP-1受體激動劑對于肥胖患者的體重具有顯著的降低作用，主要的作用機制是抑制患者的食欲或者延遲患者胃部排空的方式，通過臨床上的研究分析已經(jīng)被逐漸證明[8]。例如，在一項研究中，選用體質(zhì)指數(shù)在30kg/m2至40kg/m2之間的肥胖患者作為研究對象，采用利拉魯肽治療的患者體重減少更多，采用安慰劑、奧利司他等治療的患者體重減少較少，經(jīng)比較，差異存在顯著差異，并且應用劑量3毫克/天的利拉魯肽治療的患者，經(jīng)過2年的堅持治療其體重減輕10.3千克。

4.2 減少肝臟部位脂肪作用

GLP-1受體激動劑可以有效減少患者肝臟部位的脂肪，主要的作用機制是抑制患者的食欲、降低患者的體重等方式，曾有研究對此進行了證明。例如，在一項研究中，選用非酒精性的脂肪性肝病合并2 型糖尿病的患者作為研究對象，通過系列的對比實驗證明，利拉魯肽能夠有效改善患者肝臟部位的炎癥，減少肝臟脂肪，從而成功實現(xiàn)對肝臟纖維化的逆轉(zhuǎn)。

4.3 改善血壓血脂作用

GLP-1受體激動劑能夠有效降低患者的血壓值、改善血脂指標水平以及患者的心肌功能，大量的研究工作對此進行了證明[9]。例如，在一項研究中，選用心肌梗死患者作為研究對象，給予患者GLP-1受體激動劑進行72小時的持續(xù)性治療，結(jié)果表明，患者左心室的功能改善良好，住院率、死亡率顯著降低，有效提高了患者的生活質(zhì)量，保障了患者的生命健康安全。

此外，GLP-1受體激動劑還存在改善胰島素敏感性、延緩帕金森患者的疾病進展改善其認知功能的臨床作用。

5 胰高血糖素樣肽 -1 受體激動劑的前景展望

GLP-1受體激動劑在2 型糖尿病的臨床治療中效果顯著，不僅能夠有效的降低患者的血糖指標水平，在減輕患者的體重、減少肝臟部位脂肪以及改善血壓血脂方面也取得了優(yōu)異的療效。GLP-1受體激動劑作用機制明確、療效顯著、安全性高，有待進一步研究，具有巨大的臨床應用價值和廣闊的發(fā)展前景。

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作者簡介：

孟慧（1972-08），性別：女，民族：漢，籍貫：山東淄博市臨淄區(qū)，職稱：副主任醫(yī)師，學歷：本科，主要研究方向：糖尿病的治療進展方面。