結(jié)晶精制在原料藥生產(chǎn)中的應(yīng)用

陸曉菡　劉賀欽

摘 要：結(jié)晶精制是原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟，本文從結(jié)晶精制的重要性、工藝步驟、設(shè)備要求三個(gè)方面闡述了結(jié)晶精制工藝，為原料藥的精制工作提供參考。

關(guān)鍵詞：結(jié)晶精制;工藝步驟;設(shè)備

在化學(xué)和制藥工業(yè)中，結(jié)晶是一個(gè)重要的產(chǎn)品純化方法，具有低污染、低耗能、高效率、操作簡(jiǎn)便、可控性強(qiáng)等特點(diǎn)。結(jié)晶是一種晶體態(tài)物質(zhì)從均相溶液析出的現(xiàn)象，可以分為反應(yīng)結(jié)晶、冷卻結(jié)晶、鹽析結(jié)晶、蒸發(fā)結(jié)晶等類別，在原料藥精制工序中常用的是冷卻結(jié)晶過(guò)程[1]。本文結(jié)合結(jié)晶與實(shí)際生產(chǎn)的具體要求從以下三個(gè)方面進(jìn)行了簡(jiǎn)要概述。

1 結(jié)晶精制的重要性

結(jié)晶是藥品生成過(guò)程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，對(duì)藥品質(zhì)量的重要性是不言而喻的。高質(zhì)量的產(chǎn)品有助于提高藥品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，為制藥企業(yè)贏得廣闊的市場(chǎng)發(fā)展空間。藥品的高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原料藥在有關(guān)物質(zhì)、晶型、溶解性、粒度、穩(wěn)定性、澄清度、熾灼殘?jiān)?、引濕性等方面提出更高的要求，這些高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為藥品在治療過(guò)程中提供了更加可靠的安全保障，使得藥品為患者提供高效的治療。因此，結(jié)晶精制工藝則成為原料藥生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵步驟。

結(jié)晶（Cystallization）的定義是從液相或氣相生成具有一定形狀、分子（或原子、離子）按照特定順序排列的晶體的現(xiàn)象。醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)中結(jié)晶操作的主要對(duì)象是液體料液。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，95%的抗生素產(chǎn)品是通過(guò)結(jié)晶工藝生產(chǎn)出來(lái)的。

一般來(lái)說(shuō)，醫(yī)藥原料藥通過(guò)結(jié)晶工序可以有效去除有機(jī)、無(wú)機(jī)等有毒有害物質(zhì)，得到高純度且具有一定粒度分布的晶體。所以，結(jié)晶是在制藥工業(yè)中原料藥常用的精制工藝，據(jù)統(tǒng)計(jì) 85% 以上的產(chǎn)品為晶體產(chǎn)品。

2 結(jié)晶精制的工藝步驟

從反應(yīng)料液中分離出來(lái)的固體有機(jī)物往往是不純的，其中夾雜一些反應(yīng)副產(chǎn)物、未反應(yīng)完全的原料和催化劑等物料。通常純化這些粗產(chǎn)品的有效方法是用合適的溶劑進(jìn)行結(jié)晶精制。在符合GMP要求精制車間，原料藥粗品通過(guò)溶解、脫色、過(guò)濾、結(jié)晶（加晶種或直接結(jié)晶）、洗滌、干燥篩分、內(nèi)包操作等工序[2]。通常，脫色的目的是為了除去有色色素;過(guò)濾操作可除去溶液中不溶性雜質(zhì);結(jié)晶可除去可溶性雜質(zhì);而干燥是為了去除結(jié)晶溶劑等易揮發(fā)性雜質(zhì);干燥完成后，將所得固體整粒包裝得到符合市售要求的原料藥產(chǎn)品。

結(jié)晶工藝優(yōu)化[3]的方法有：①結(jié)晶溶劑的選擇：關(guān)鍵要點(diǎn)是使有效成分形成完整晶體。如一種溶劑不行，可以考慮采用混合溶劑的方法;②結(jié)晶體系介穩(wěn)區(qū)測(cè)定;③晶種的制備，加入晶種，誘導(dǎo)有效成分向著理想晶體成長(zhǎng)。④結(jié)晶過(guò)程過(guò)飽和度的控制。

3 結(jié)晶精制的設(shè)備要求

精制工藝包含操作步驟繁多，應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備，合理布局，有效避免料液污染與浪費(fèi)，合理提高產(chǎn)品收率。

結(jié)晶設(shè)備的選擇要考慮設(shè)備的材質(zhì)、新型設(shè)備類型及結(jié)構(gòu)等方面[4]。一般使用較多的設(shè)備材質(zhì)是不銹鋼和搪玻璃。設(shè)備制造商在加速自主研發(fā)與對(duì)進(jìn)口設(shè)備的借鑒和吸收的基礎(chǔ)上，提高了設(shè)備制造水平，為制藥設(shè)備提供了更多的選擇方案。制藥企業(yè)要根據(jù)液體的性質(zhì)、結(jié)晶條件、結(jié)晶粒度及晶型、晶體生長(zhǎng)速度等條件，選擇合適的設(shè)備結(jié)構(gòu)，以保證結(jié)晶效率。

由于精制車間涉及到溶解、脫色、過(guò)濾與產(chǎn)品結(jié)晶、過(guò)濾、洗滌、干燥、粉碎等操作環(huán)節(jié)，因此，將精制車間分為前處理區(qū)（一般生產(chǎn)區(qū)）和精制區(qū)（D級(jí)及以上潔凈區(qū)，視生產(chǎn)產(chǎn)品而定）兩個(gè)部分。需要在前處理區(qū)域進(jìn)行的工序包括溶解、脫色、過(guò)濾環(huán)節(jié)，精制區(qū)域則用于結(jié)晶、過(guò)濾、干燥及粉碎工序。

精制車間可以將潔凈區(qū)設(shè)計(jì)在丙類廠房的防爆區(qū)域。按照新版GMP與《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》[5]的有關(guān)要求，根據(jù)工藝流程，需要在前處理區(qū)安裝的設(shè)備有溶解脫色罐、脫碳過(guò)濾器、計(jì)量罐。在精制區(qū)放置的設(shè)備包括結(jié)晶罐、離心機(jī)、雙錐干燥器、粉碎機(jī)、包裝機(jī)。由于所用有機(jī)物均屬于易燃易爆危險(xiǎn)化學(xué)品，所用設(shè)備均應(yīng)為防爆設(shè)備。

4 結(jié)語(yǔ)

結(jié)晶過(guò)程是一個(gè)有著表面反應(yīng)、質(zhì)量傳遞、熱量傳遞的復(fù)雜過(guò)程，通過(guò)結(jié)晶技術(shù)得到符合晶型、粒度、純度等方面要求的理想目標(biāo)產(chǎn)品。在制藥工業(yè)中，結(jié)晶工藝在滿足GMP要求條件下，既要經(jīng)典理念又要開(kāi)拓思路、靈活創(chuàng)新，結(jié)合車間實(shí)際布局，在符合工作需求的結(jié)晶設(shè)備上，生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品，為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供有力支撐。

參考文獻(xiàn)：

[1]鮑穎，王靜康.溶析結(jié)晶研究進(jìn)展[J].化學(xué)工業(yè)與工程[J].2004，21（6）：438-443.

[2]喬文慶，白軍，秘彥坤，安志強(qiáng).改變結(jié)晶工藝提高阿莫西林質(zhì)量的研究[J].河北化工，2010，33（08）：27-28+31.

[3]趙茜.抗生素結(jié)晶工藝優(yōu)化方法[J].國(guó)外醫(yī)藥（抗生素分冊(cè)），2001（05）：207-210.

[4]朱愛(ài)民.化學(xué)原料藥生產(chǎn)中的結(jié)晶問(wèn)題[J].中國(guó)藥業(yè)，2008，17（8）：16-17.