針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的乳腺癌治療研究進(jìn)展

阮佳瑩

【摘? 要】乳腺癌是我國(guó)臨床一種比較常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病，而免疫治療是近年來(lái)備受關(guān)注的一種腫瘤治療方式，在乳腺癌臨床領(lǐng)域有關(guān)專(zhuān)家已經(jīng)對(duì)其進(jìn)行了廣泛且深入的研究。本文介紹了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）、淋巴細(xì)胞活化基因-3（LAG-3）以及程序性細(xì)胞死亡蛋白1/PD配體1（PD-1/PD-L1）這三種比較常見(jiàn)的乳腺癌免疫檢查點(diǎn)，并探索了單克隆抗體的單一與聯(lián)合治療、單克隆抗體與化療方式結(jié)合、單克隆抗體與放射治療結(jié)合等直接阻斷免疫檢查點(diǎn)的治療方式以及針對(duì)PD-L1的單克隆抗體和針對(duì)PD-L1的基因靶向治療等間接阻斷免疫檢查點(diǎn)的治療方式。

【關(guān)鍵詞】免疫檢查點(diǎn);乳腺癌;治療研究

【中圖分類(lèi)號(hào)】R574.62????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A????? 【文章編號(hào)】1672-3783（2019）01-0246-02

乳腺癌是指發(fā)生于人體乳腺上皮組織中的一種惡性腫瘤疾病，其中99%的患者為女性，1%的患者為男性，在我國(guó)乳腺癌已經(jīng)成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生安全問(wèn)題，其發(fā)病率長(zhǎng)期居于女性惡性腫瘤疾病的首位[1]。免疫治療是指通過(guò)腫瘤抗原對(duì)機(jī)體免疫功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而提升機(jī)體的抗腫瘤免疫作用并抑制腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)擴(kuò)散的一種新型腫瘤療法，主要包括活化腫瘤T細(xì)胞、浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞以及殺傷腫瘤細(xì)胞三個(gè)環(huán)節(jié)，與傳統(tǒng)的放療、化療等手術(shù)方式相比，其可以使人體免疫系統(tǒng)變成腫瘤細(xì)胞的有效攻擊武器[2]。近年來(lái)隨著腫瘤醫(yī)學(xué)事業(yè)的不斷進(jìn)步，免疫治療已經(jīng)成為乳腺癌臨床中最為常用的治療方式之一，同時(shí)免疫檢查點(diǎn)也逐漸成為乳腺癌的新治療靶位，基于此，本綜述對(duì)針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的乳腺癌治療研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)。

1 乳腺癌中的主要免疫檢查點(diǎn)

1.1 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）

CTLA-4是T細(xì)胞表面的一種的跨膜受體和抑制性分子，與CD28共享B7分子配體，同時(shí)與B7-1和B7-2配體結(jié)合后對(duì)T細(xì)胞有著明顯的抑制活化作用，其是臨床上最早開(kāi)始研究的免疫檢查點(diǎn)[3]。從臨床情況看，乳腺癌老年患者的CTLA-4表達(dá)相對(duì)更多，其會(huì)減少HLA-DR、CD86以及CD80等共刺激分子的細(xì)胞表達(dá)，進(jìn)而使細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（CTLs）的免疫功能出現(xiàn)抑制。針對(duì)CTLA-4進(jìn)行乳腺癌治療不僅可以對(duì)CTLA-4腫瘤細(xì)胞的增殖進(jìn)行直接抑制并使其逐步凋亡，也可以促進(jìn)樹(shù)突細(xì)胞與CTLs細(xì)胞功能的恢復(fù)，目前與之相應(yīng)的ipilimumab藥物也已經(jīng)研發(fā)成功并在臨床上得到了較為廣泛的使用[4]。

1.2 淋巴細(xì)胞活化基因-3（LAG-3）

LAG-3也被稱(chēng)作CD223，是一種含有498個(gè)氨基酸的跨膜蛋白，其配體為MHC-Ⅱ，主要表達(dá)于活化或調(diào)節(jié)性的T細(xì)胞上，通過(guò)擴(kuò)增初始T細(xì)胞、記憶T細(xì)胞活化以及促進(jìn)產(chǎn)生IL-10細(xì)胞因子等調(diào)節(jié)方式可以達(dá)到良好的抑制免疫作用[5]。與CTLA-4和PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)相比，LAG-3的免疫作用雖然比較弱，但卻有著更高的安全性并且能夠與PD-1產(chǎn)生協(xié)同作用，提高免疫細(xì)胞的耐受力，使T細(xì)胞快速耗竭，同時(shí)臨床上也已經(jīng)證實(shí)將抗LAG-3抗體和抗PD-1抗體進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用能夠產(chǎn)生顯著的疾病治療效果。

1.3 程序性細(xì)胞死亡蛋白1/PD配體1（PD-1/PD-L1）

PD-1是在活化T細(xì)胞上表達(dá)的一種免疫抑制性受體，屬于B7-CD28免疫球蛋白超家族協(xié)同刺激分子，而PD-L1則是PD-1的配體，被廣泛表達(dá)于B細(xì)胞、活化T細(xì)胞、上皮細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞等多種類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞中[6]。近年來(lái)隨著CTLA-4免疫檢查點(diǎn)的臨床研究不斷取得進(jìn)展，PD-1和PD-L1的臨床研究也越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)人員的關(guān)注。通過(guò)PD-1和PD-L1的結(jié)合可以對(duì)T細(xì)胞的活化和增殖環(huán)節(jié)以及其他細(xì)胞因子的表達(dá)與分泌產(chǎn)生有效的抑制作用，進(jìn)而降低抗腫瘤免疫活性，防止腫瘤免疫逃避[7]。目前PD-1/PD-L1阻斷通路已經(jīng)被用于肺癌、膀胱癌以及黑色素瘤等腫瘤疾病的臨床治療中并且臨床結(jié)果也顯示其具有顯著的應(yīng)用價(jià)值，在乳腺癌領(lǐng)域也已經(jīng)研發(fā)出了與之對(duì)應(yīng)的nivolumab、pembroliaumab等治療藥物。

2 以免疫檢查點(diǎn)為基礎(chǔ)治療乳腺癌的進(jìn)展策略

2.1 直接阻斷免疫檢查點(diǎn)

2.1.1 單克隆抗體的單一與聯(lián)合治療

單克隆抗體單一治療的方式主要是將單克隆抗體與免疫檢查點(diǎn)分子進(jìn)行結(jié)合并組織受體配體的結(jié)合，以達(dá)到抑制免疫檢查點(diǎn)通路的目的，目前針對(duì)CTLA-4的tremelimumab等單克隆抗體藥物以及針對(duì)PD-1的atezolizumab等單克隆抗體藥物在臨床上已經(jīng)被用于治療肺癌等腫瘤疾病，但在乳腺癌臨床治療中則還處于研究起步階段[8]。單克隆抗體聯(lián)合治療與單克隆抗體單一治療相比具有更加持續(xù)和更加顯著的臨床效果，PD-1單克隆抗體聯(lián)合Tim-3單克隆抗體可以充分發(fā)揮協(xié)同作用以提高T細(xì)胞功能，PD-1單克隆抗體聯(lián)合CD73或聯(lián)合A2aR可以有效阻斷細(xì)胞外腺苷通路的激活并抑制乳腺癌細(xì)胞的無(wú)限增長(zhǎng)。

2.1.2 單克隆抗體與化療方式結(jié)合

化療是臨床上最常用的一種腫瘤治療方式，對(duì)各種類(lèi)型的腫瘤疾病都具有一定效果，其治療原理主要是通過(guò)細(xì)胞毒性藥物來(lái)對(duì)腫瘤產(chǎn)生作用。而乳腺癌的化學(xué)治療方式主要有CMF化療、NE化療以及TAC化療等方案，免疫檢查點(diǎn)通路則能夠提高乳腺癌患者對(duì)各種化療藥物的臨床耐受程度，因此單克隆抗體與化療方式相結(jié)合也成為乳腺癌治療的一個(gè)重要研究進(jìn)展方向[9]。Tremelimumab與依西美坦相聯(lián)合治療ER晚期乳腺癌疾病時(shí)，能夠有效抑制T細(xì)胞的活化作用并促進(jìn)Treg的降低下調(diào)。

2.1.3 單克隆抗體與放射治療結(jié)合

放射治療是指通過(guò)物理射線(xiàn)來(lái)對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅清除，與常規(guī)藥物治療不同，其是以現(xiàn)代高科技手段為基礎(chǔ)的一種局部治療方式，在乳腺癌領(lǐng)域，放射治療主要適用于經(jīng)過(guò)根治術(shù)或改良根治術(shù)治療的患者或經(jīng)過(guò)保留乳房術(shù)治療的患者。總體來(lái)看，當(dāng)前單克隆抗體與放射治療相結(jié)合的治療方式還處于較為基礎(chǔ)的研究階段，臨床試驗(yàn)相對(duì)也更少，其中針對(duì)CTLA-4的ipilimumab藥物與冷凍療法聯(lián)合對(duì)乳腺癌早期患者具有較為顯著的效果，可以有效激活血清T淋巴細(xì)胞并提高CD8/Treg的比值，同時(shí)ipilimumab與tremelimumab聯(lián)合放射治療在小鼠試驗(yàn)中也有較顯著的臨床效果，能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞的凋亡。

2.2 間接阻斷免疫檢查點(diǎn)

2.2.1 針對(duì)PD-L1的單克隆抗體

針對(duì)PD-L1的單克隆抗體的治療原理與單克隆抗體單一或聯(lián)合應(yīng)用的治療原理基本相同，其中atezolizumab以及avelumab都屬于針對(duì)PD-L1的人源化單克隆抗體。經(jīng)臨床調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，atezolizumab藥物在Ⅰa期乳腺癌患者臨床試驗(yàn)中的總體客觀應(yīng)答率為20%，24周后無(wú)進(jìn)展生存期的患者只占26%，而在實(shí)驗(yàn)后期階段已經(jīng)有高達(dá)76%的患者出現(xiàn)應(yīng)答，并且患者在整體治療過(guò)程中均表現(xiàn)出較好的藥物耐受性;但avelumab在Ⅰb期乳腺癌患者臨床試驗(yàn)中的總體客觀應(yīng)答率則只有5.2%，這可能與藥物應(yīng)用方法以及患者樣本數(shù)量有關(guān)。

2.2.2 針對(duì)PD-L1的基因靶向治療

臨床研究發(fā)現(xiàn)，在MDA-MB-231細(xì)胞模型中對(duì)PD-L1通過(guò)siRNA進(jìn)行干擾后，PD-L1的蛋白表達(dá)水平降低了約70%，這表明針對(duì)PD-L1的基因靶向治療對(duì)乳腺癌患者具有確切且顯著的臨床治療效果。但同時(shí)隨著免疫檢查點(diǎn)IgG抗體的不斷積累以及正常免疫耐受的被打破，患者也很可能出現(xiàn)頭部疼痛、食欲不振等非特異性反應(yīng)癥狀以及皮膚瘙癢、肺炎或白癜風(fēng)等免疫相關(guān)反應(yīng)癥狀，甚至部分患者還會(huì)出現(xiàn)致死性的過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)于基因靶向治療來(lái)說(shuō)其則主要面臨著脫靶效應(yīng)的臨床難題，需要引起醫(yī)務(wù)人員的重視與關(guān)注。

3 結(jié)語(yǔ)

阻斷免疫檢查點(diǎn)能夠有效改善T細(xì)胞療法面臨的免疫抑制情況，促進(jìn)患者抗腫瘤免疫力的快速恢復(fù)，對(duì)乳腺癌的疾病預(yù)后具有重要意義，但這一方式中的許多藥物都還處于臨床實(shí)驗(yàn)室的研究階段，在實(shí)際應(yīng)用中很容易遇到副作用、反應(yīng)率低以及治療時(shí)間難以把控等問(wèn)題，因此針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的乳腺癌治療還需作進(jìn)一步的研究和探索。

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