2019年度諾貝爾三大自然科學(xué)獎項全部揭曉生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎：揭開細胞與氧氣“互動”的神秘面紗

氧氣是我們生命活動的第一需要。早在幾世紀前，人類就意識到了氧氣的重要作用，但是細胞如何適應(yīng)變化的氧氣水平長久以來仍是“未知數(shù)”。來自美國和英國的三名科學(xué)揭開了細胞如何與氧氣“互動”的神秘面紗，并因此獲得2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

評獎委員會說，動物需要氧氣才能將食物轉(zhuǎn)化成有用的能量，人們了解氧氣的基礎(chǔ)性重要作用已有數(shù)個世紀，但細胞如何適應(yīng)氧氣水平變化長期不為人知。今年的三名獲獎科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了“細胞如何感知和適應(yīng)不斷變化的氧氣供應(yīng)”，并確認了“能夠調(diào)節(jié)基因活性以適應(yīng)不同氧氣水平的分子機制”。他們開創(chuàng)性的研究成果“揭示了生命中一個最基本的適應(yīng)性過程的機制”，為我們理解氧氣水平如何影響細胞新陳代謝和生理功能奠定了基礎(chǔ)。

在漫長進化過程中，人類和其他動物演化出一套確保向組織和細胞充足供氧的機制。例如，人類頸動脈體中就含有感知血氧水平的特殊細胞。1938年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎就授予相關(guān)研究，當(dāng)年獲獎研究揭示了頸動脈體在感知不同血氧水平后，是如何與大腦交流從而調(diào)節(jié)呼吸頻率的。

除了頸動脈體對呼吸的調(diào)控機制，動物對供氧還有更為基本的生理適應(yīng)機制。比如紅細胞可為身體各組織運送氧氣，缺氧情況下，一個關(guān)鍵生理反應(yīng)是體內(nèi)名為促紅細胞生成素（EPO）的激素含量上升，從而刺激骨髓生成更多紅細胞以運送氧氣。自20世紀90年代起，拉特克利夫和塞門扎就開始探索這一現(xiàn)象背后的機制。

二人都研究了EPO基因與不同氧氣水平的“互動”機制，最終發(fā)現(xiàn)了在低氧環(huán)境下起到“調(diào)控器”作用的關(guān)鍵蛋白質(zhì)——缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）。HIF不僅可以隨著氧氣濃度改變發(fā)生相應(yīng)改變，還能調(diào)控EPO表達水平，促進紅細胞生成。塞門扎探明了HIF實際上包含兩種蛋白質(zhì)，分別為HIF-1α和ARNT。

科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)氧氣水平上升時，體內(nèi)HIF-1α數(shù)量會急劇下降。它是如何在富氧環(huán)境下被降解的呢？

正是腫瘤專家凱林在研究一種罕見遺傳性疾病——希佩爾-林道（VHL）綜合征時，解開了這一謎團。他的研究也因此與上面兩名科學(xué)家的研究聯(lián)系到一起。凱林發(fā)現(xiàn)，VHL綜合征患者因VHL蛋白缺失飽受多發(fā)性腫瘤之苦。典型的VHL腫瘤內(nèi)常有異常新生血管，這可能與氧氣調(diào)控通路有關(guān)。在后續(xù)研究中，他又發(fā)現(xiàn)，正是VHL蛋白通過氧依賴的蛋白水解作用，負向調(diào)節(jié)了HIF-1α。

揭示細胞的氧氣調(diào)控通路，不僅具有基礎(chǔ)科研價值，還有望帶來疾病新療法。比如，調(diào)控HIF通路將有助于治療貧血;而降解HIF-1α等相關(guān)蛋白有可能抑制血管生成，從而有助對抗需要新生血管供養(yǎng)的惡性腫瘤。