不同劑量重組人干擾素對(duì)重癥手足口病患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

謝 燕, 袁 娟, 張玉鳳, 王 軍, 符 佳, 鄧慧玲, 張小艷

(1. 陜西省西安市兒童醫(yī)院 感染二科, 陜西 西安, 710003;2. 陜西省延川縣人民醫(yī)院 兒科, 陜西 延安, 717200)

手足口病是臨床常見(jiàn)的兒科傳染性疾病之一，主要感染人群為5歲及以下兒童，主要臨床表現(xiàn)為手、口腔、肛周以及足等部位出現(xiàn)潰瘍、皮疹等，其中多數(shù)患兒會(huì)伴隨高熱癥狀[1-2]。重癥手足口病患兒易并發(fā)腦膜炎、腦炎、急性遲緩性麻痹甚至腦干腦炎等，對(duì)患兒及其家屬造成嚴(yán)重傷害[3-4]。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)重癥手足口病治療方案的研究較多，但關(guān)于重癥手足口病患兒腦保護(hù)的研究較少。本研究探討重組人干擾素α-1b不同應(yīng)用劑量對(duì)重癥手足口病患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，旨在為臨床避免重癥手足口病患兒發(fā)生腦損害提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月—2018年3月于陜西省西安市兒童醫(yī)院接受治療的264例重癥手足口病患兒作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法將患兒分為3組，各88例。對(duì)照組患兒采用利巴韋林進(jìn)行治療，低劑量組患兒在利巴韋林治療基礎(chǔ)上加2 μg/kg的重組人干擾素α-1b進(jìn)行治療，高劑量組患兒在利巴韋林治療基礎(chǔ)上加4 μg/kg的重組人干擾素α-1b進(jìn)行治療。入選患兒中，男128例，女136例，平均年齡(6.42±4.15)歲，平均病程(4.32±2.85) d。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡≤15歲; ② 無(wú)心臟病等突發(fā)性疾病; ③ 患兒及其家屬知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 腎、肝等器官嚴(yán)重疾病; ② 精神、意識(shí)等障礙性疾病; ③ 血液性疾病。本次研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)并符合相關(guān)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組: 患兒靜脈滴注10 mg/kg利巴韋林+5%葡萄糖溶液，將混合溶液分為2次進(jìn)行滴注。低劑量組: 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加以霧化吸入重組人干擾素α-1b注射液2 μg/kg, 2次/d。高劑量組: 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加以霧化吸入重組人干擾素α-1b注射液4 μg/kg, 2次/d。3組患兒共連續(xù)治療5 d, 同時(shí)給予常規(guī)補(bǔ)液和退燒等對(duì)癥支持治療。治療后收集2組患兒的清晨空腹靜脈血，經(jīng)離心機(jī)離心后取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行血清C反應(yīng)蛋白、神經(jīng)特異性烯醇化酶以及S-100蛋白水平的檢測(cè)，采用血液分析儀(美國(guó)BD公司)進(jìn)行中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)的檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

① 觀察并比較3組患兒的血清學(xué)指標(biāo)，包括C反應(yīng)蛋白、神經(jīng)特異性烯醇化酶以及S-100蛋白水平。② 觀察并比較3組患兒的血常規(guī)指標(biāo)，包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)。③ 觀察并比較3組患兒的臨床癥狀改善情況，包括皮疹消退時(shí)間、發(fā)熱消退時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 治療后血清學(xué)指標(biāo)比較

3組患兒間C反應(yīng)蛋白水平無(wú)顯著差異(P>0.05); 對(duì)照組患兒的神經(jīng)特異性烯醇化酶和S-100蛋白水平顯著高于低劑量組和高劑量組(P<0.05), 低劑量組患兒的神經(jīng)特異性烯醇化酶和S-100蛋白水平顯著高于高劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組患兒治療后血清學(xué)指標(biāo)水平比較

與對(duì)照組比較, *P<0.05; 與低劑量組比較, #P<0.05。

2.2 血常規(guī)指標(biāo)比較

3組患兒的血小板計(jì)數(shù)無(wú)顯著差異(P>0.05)。對(duì)照組患兒的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于低劑量組和高劑量組(P<0.05), 低劑量組患兒的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于高劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組患兒血常規(guī)指標(biāo)水平比較 ×109/L

與對(duì)照組比較, *P<0.05; 與低劑量組比較, #P<0.05。

2.3 臨床癥狀改善情況比較

對(duì)照組患兒的皮疹消退時(shí)間、發(fā)熱消退時(shí)間顯著長(zhǎng)于低劑量組和高劑量組(P<0.05), 低劑量組患兒的皮疹消退時(shí)間、發(fā)熱消退時(shí)間顯著長(zhǎng)于高劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組患兒臨床癥狀改善情況比較 d

與對(duì)照組比較, *P<0.05; 與低劑量組比較, #P<0.05。

3 討 論

手足口病是常見(jiàn)的小兒感染性疾病，主要傳播途徑為呼吸道和消化道，多數(shù)重癥手足口病患兒的感染原為腸道病毒71型[5-6]。腸道病毒71型能夠進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并不斷進(jìn)行復(fù)制，對(duì)患兒的神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷[7]。

本研究中, 3組患兒的C反應(yīng)蛋白水平無(wú)顯著差異(P>0.05); 對(duì)照組患兒的神經(jīng)特異性烯醇化酶和S-100蛋白水平顯著高于低劑量組和高劑量組(P<0.05)。重癥手足口病多為腸道病毒71型感染所致，該病毒對(duì)患兒的神經(jīng)系統(tǒng)具有損傷作用，侵襲人體后能夠通過(guò)調(diào)控3C蛋白來(lái)對(duì)干擾素的表達(dá)產(chǎn)生干擾作用，使多個(gè)系統(tǒng)受損[8-9]。目前腸道病毒71型引發(fā)中樞神經(jīng)受損的機(jī)制尚不明確，但有研究[10-11]表明，神經(jīng)特異性烯醇化酶和S-100蛋白水平的上升可能會(huì)引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)元細(xì)胞或膠質(zhì)細(xì)胞漏出蛋白，發(fā)生血-腦脊液屏障受損以及腦細(xì)胞缺血性壞死等嚴(yán)重后果。同時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血、氧供給不足會(huì)導(dǎo)致供能不足，成為S-100蛋白和神經(jīng)特異性烯醇化酶表達(dá)的誘因。由此提示，對(duì)于感染腸道病毒71型的機(jī)體，外源性給予重組人干擾素α-1b能夠直接產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)，有效抑制腸道病毒71型在機(jī)體內(nèi)的復(fù)制活動(dòng)[12]?？赡茉蚴侵亟M人干擾素α-1b能夠透過(guò)血-腦屏障，對(duì)2, 5-寡腺苷酸合成酶的增加具有明顯促進(jìn)作用，從而使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)抗病毒的能力顯著提升。3組患兒的血小板計(jì)數(shù)無(wú)顯著差異(P>0.05), 對(duì)照組患兒的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于低劑量組和高劑量組(P<0.05), 可能原因是重組人干擾素α-1b屬于廣譜類抗病毒藥物之一，在免疫功能調(diào)節(jié)和抗腫瘤方面也具有明顯效果，其主要作用機(jī)制為與細(xì)胞表面受體進(jìn)行結(jié)合后對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，使細(xì)胞的抗病毒蛋白質(zhì)表達(dá)能力顯著上升，從而對(duì)病毒的合成造成影響[13]。由此提示，重組人干擾素α-1b對(duì)于患兒的腦部具有顯著保護(hù)作用，可以很大程度上保護(hù)患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，避免腦膜炎、腦炎等疾病的發(fā)生，促進(jìn)患兒恢復(fù)。對(duì)照組患兒的皮疹消退時(shí)間、發(fā)熱消退時(shí)間顯著長(zhǎng)于低劑量組和高劑量組(P<0.05)?？赡茉蚴抢晚f林的作用機(jī)制為通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)腺苷激酶磷的酸化來(lái)對(duì)肌酸脫氧酶的活性進(jìn)行抑制，鳥(niǎo)苷酸合成過(guò)程因此受到影響，從而對(duì)病毒的復(fù)制過(guò)程產(chǎn)生了抑制作用[14]。利巴韋林對(duì)于病毒腺苷激酶磷具有高依賴性，因而容易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)患兒的治療效果產(chǎn)生影響。由此提示，高劑量重組人干擾素α-1b對(duì)重癥手足口病患兒的治療效果優(yōu)于低劑量，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)根據(jù)患兒的病情和耐受情況選擇劑量[15]。

綜上所述，重組人干擾素α-1b在重癥手足口病的治療中具有顯著治療效果，能顯著改善患兒的臨床癥狀，霧化吸入高劑量重組人干擾素α-1b對(duì)于腦部的保護(hù)作用更優(yōu)，故在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)結(jié)合患兒的耐受能力進(jìn)行劑量選擇。