噬菌體和溶菌酶替代抗生素是否可行？

中圖分類號：S852.4+4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1002-1957(2019)05-0123-02

收稿日期：2019-03-06

目前，健康和營養(yǎng)領(lǐng)域正在考慮如何解決與抗生素抗藥性有關(guān)的問題。使用噬菌體或溶菌酶可能會是一種很好的選擇。那么，噬菌體或溶菌酶到底是什么？能否替代抗生素？使用其替代抗生素的利與弊又是什么？如何使用？

1 抗性危害及替代品的必要性

抗性會影響到人類自身的健康。有關(guān)抗生素使病原菌產(chǎn)生抗性的最新一組數(shù)據(jù)資料令人震驚。據(jù)估計，僅在歐盟（EU），抗性每年就造成25 000人傷亡；全世界范圍內(nèi)，有700 000人因抗性而喪生。這一趨勢如果不發(fā)生改變的話，至2050年將導(dǎo)致與感染有關(guān)的死亡超過癌癥引起的死亡。除了造成人的生命損失外，抗性也會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)估計，歐盟的醫(yī)療支出由于抗性這一問題損失達(dá)15億歐元之巨。因此，歐洲當(dāng)局啟動了各種方案以試圖減緩有害細(xì)菌（產(chǎn)生抗性的細(xì)菌）的傳播。

歐盟制定了“消除抗性的一項健康行動計劃”，以協(xié)調(diào)和執(zhí)行旨在所有國家預(yù)防和控制這一問題的法律。此外，該計劃旨在研發(fā)新的可替代目前治療策略的方案。在動物健康領(lǐng)域抗性問題尤其嚴(yán)重，因為大量動物傳染性細(xì)菌也會引起人類的感染。必須指出的是，畜牧業(yè)某些領(lǐng)域抗生素的濫用已經(jīng)導(dǎo)致了抗藥性細(xì)菌的產(chǎn)生和發(fā)展，這些抗性細(xì)菌甚至可以在醫(yī)院中被發(fā)現(xiàn)。對這一全球性問題的任何解決方案或辦法，都應(yīng)從不同的角度去考慮，因為這些方案或辦法會影響到市場的不同部門（如農(nóng)業(yè)、醫(yī)療保健和環(huán)境等部門）。這就是為什么有人呼吁減少抗生素和消毒劑或殺菌劑的使用，必須用其他方法來替代，如果較理想的話，這些替代方法不會導(dǎo)致抗性細(xì)菌較快地產(chǎn)生。此外，找到可以用來對抗多重抗藥性細(xì)菌的替代品也應(yīng)該是解決抗性問題的關(guān)鍵。

2 什么是噬菌體和溶菌酶？

噬菌體（Bacteriophages或 phages）（圖 1）：是一種專門感染細(xì)菌的病毒，在被感染的細(xì)菌中，噬菌體繁殖產(chǎn)生大量新的病毒粒子（即病毒復(fù)制），一旦細(xì)菌解體，這些新的病毒粒子就會被釋放出來。噬菌體這種吞噬細(xì)菌的能力使之可成為一種強(qiáng)大和專一性兼顧的殺菌劑，而且正是這種特性可以在治療各種傳染病時加以利用，即噬菌體治療（或噬菌體療法）。

圖1 噬菌體抗菌-吞噬（殺死）細(xì)菌的機(jī)理

噬菌體治療是20世紀(jì)初由Felix d'Herelle發(fā)現(xiàn)并且已在東歐使用了多年，直到抗生素的普遍使用為止。在波蘭和前蘇聯(lián)，噬菌體治療現(xiàn)仍在繼續(xù)使用。如今，西方國家也正在越來越多地調(diào)查研究如何利用噬菌體治療來對抗感染。

溶菌酶主要是具有較強(qiáng)殺菌活性的蛋白質(zhì)。前面提到的噬菌體治療中，由噬菌體編碼形成的蛋白質(zhì)就是溶菌酶。這種酶可以殺死某些細(xì)菌。大部分溶菌酶就是由噬菌體生產(chǎn)的細(xì)胞內(nèi)溶菌素產(chǎn)品。這些細(xì)胞內(nèi)溶菌素的顯著功能就是摧毀噬菌體的宿主細(xì)菌。一旦噬菌體繁殖周期結(jié)束，就可以釋放新生成的病毒粒子（噬菌體），見圖2。

圖2 溶菌酶抗菌機(jī)理

3 支持和反對的理由

要將一種新的物質(zhì)作為抗菌劑使用時，需要與現(xiàn)有方法進(jìn)行比較以評估其利弊。以下幾個方面是它們的優(yōu)點，也是支持使用的理由：

（1）噬菌體是一種在環(huán)境中廣泛存在的微生物（每克土壤樣品中可分離出108個噬菌體顆粒）。這意味著在現(xiàn)實生活中，人類、動物和植物大部分時間里都在接觸它而不會產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)。

（2）噬菌體和溶菌酶的抗菌作用是非常?；摹Ｔ谑褂盟鼈儠r只是針對特定的致病菌而其余無關(guān)細(xì)菌將不會受到影響。

（3）它們對抗性細(xì)菌和敏感細(xì)菌的殺菌效果相同。

（4）當(dāng)感染病原菌而大量繁殖時，噬菌體的殺菌性能隨之增強(qiáng)。

（5）細(xì)菌是溶菌酶生存的基礎(chǔ)，也是溶菌酶的靶標(biāo)，溶菌酶根據(jù)細(xì)菌的生存能力強(qiáng)弱而調(diào)整和改變其活動能力。因此，細(xì)菌很難據(jù)此做出適應(yīng)性改變。這也似乎解釋了為什么到目前為止還沒有任何關(guān)于細(xì)菌對溶菌酶產(chǎn)生抗性的報道。

然而由噬菌體生成的抗生素確實有以下幾個缺點：

（1）社會的接受度可能會是一個問題，因為它們和危險的病毒相關(guān)聯(lián)（噬菌體實際上是一種病毒）。但是，這些噬菌體病毒對細(xì)菌具有特異性，因此，它們對人類、動物、植物和環(huán)境是無害的。

（2）對它們的使用需要對噬菌體的生物學(xué)和遺傳學(xué)特性進(jìn)行詳細(xì)的研究。研究目的應(yīng)該是確保在任何情況下噬菌體都不可能攜帶致病因子或能夠向其他細(xì)菌傳播致病因子。

（3）噬菌體對靶標(biāo)細(xì)菌的特異性很高，這也意味著要消滅所有細(xì)菌的菌株，則必須使用不同宿主（細(xì)菌）范圍的多種噬菌體的組合。

（4）必須關(guān)注噬菌體抗菌劑的抗性。細(xì)菌可能會對噬菌體產(chǎn)生抗性。聯(lián)合使用多種不同的噬菌體將使抗性產(chǎn)生的可能性減至最小。值得注意的是，還沒有對溶菌酶有抗性的細(xì)菌的任何報道。

4 噬菌體治療的現(xiàn)狀

有關(guān)噬菌體治療的研究越來越多，這表明將有更多的關(guān)于噬菌體和溶菌酶的功效與安全方面的數(shù)據(jù)可供使用，特別是在消除影響人類健康、動物健康或環(huán)境中的致病菌方面。值得注意的是，一些生物技術(shù)公司（主要以美國為主）的研究意義重大，因為他們獲得了多種這方面產(chǎn)品的許可。這些產(chǎn)品可用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)鏈的不同部門，從農(nóng)場動物疾病的治療或預(yù)防到農(nóng)場的消毒。與農(nóng)業(yè)有關(guān)的一些應(yīng)用實例如下：

（1）AgriPhage是美國一家公司（Intralytix,USA）生產(chǎn)的一種由多種噬菌體組成的商業(yè)化產(chǎn)品，主要針對植物的病原菌，治療作物中的某些疾?。ū热缥骷t柿和辣椒）。

（2）Listex P100是由荷蘭的一家公司（Micreos,the Netherlands）生產(chǎn)的一種含有6種噬菌體的用于食品領(lǐng)域的產(chǎn)品，主要用于去除某些營養(yǎng)品和工業(yè)設(shè)施中單核細(xì)胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）。

（3）在動物健康領(lǐng)域，美國Intralytix公司已經(jīng)開發(fā)出一些用于預(yù)防和治療動物（包括農(nóng)場動物和寵物）疾病的噬菌體產(chǎn)品。均業(yè)已商業(yè)銷售，主要用于對付雞的沙門氏菌Salmonella（PLSV-1）和產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌Clostridium perfringens（INT-401）。

（4）其他產(chǎn)品，如ListShield、EcoShield、SalmoFresh和ShigaShield，分別對單核細(xì)胞增生李斯特菌（L.monocytogenes）和大腸桿菌（E.coli）O157:H7、沙門氏菌（Salmonella）和志賀氏菌（Shigella）起作用，被用作預(yù)防措施，以阻止這些細(xì)菌從動物進(jìn)入食物鏈。

（5）已經(jīng)開發(fā)出了用于動物屠宰前對其皮膚進(jìn)行消毒的產(chǎn)品。包括Ecolicide PX（美國Intralytix公司）和BacWash（美國OmniLytics公司）。

（6）最后還有一些產(chǎn)品是為了避免寵物食品中的致病菌感染而開發(fā)的，如Ecolicide,SalmoLyse和LystPhage（美國Intralytix公司）。

5 展望

以上實例當(dāng)然還可以擴(kuò)展到人類（醫(yī)學(xué)）方面的應(yīng)用。顯然，這些產(chǎn)品是基于噬菌體的化合物作為抗菌劑的先例而使用在多個不同的部門或行業(yè)。

在這類產(chǎn)品中，最重要的問題之一是各國對其缺乏明確的規(guī)定。例如，美國農(nóng)業(yè)部（USDA）和美國食品和藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了這方面的多個產(chǎn)品用于農(nóng)業(yè)方面。然而，雖然歐洲食品安全管理局（EFSA）已經(jīng)完成了對某些食品防腐劑的評估，但還沒有找到在歐盟各國使用該產(chǎn)品的結(jié)論性數(shù)據(jù)。針對動物健康方面的此類產(chǎn)品，目前沒有得到歐盟的批準(zhǔn)。不斷有研究指出這一領(lǐng)域的巨大潛力。必須繼續(xù)提供必要的數(shù)據(jù)，以便當(dāng)局能夠了解以后使用這些數(shù)據(jù)的真正價值。

（原文出處：Pig progress[J],2019,35(1):6-8.原文題目：Pros and cons of using phages and enzybiotics.原文作者：Pilar García Suárez,Ana Rodríguez González.徐州生物工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院 張振玲譯.）