重組人尿激酶原聯(lián)合替羅非班在高血栓負(fù)荷ASTEMI患者PCI中的臨床應(yīng)用

羅江賓 馮旭霞 陳其敬 王天松 何喜民

[摘要] 目的 研究重組人尿激酶原（rhPro-UK）聯(lián)合替羅非班在高血栓負(fù)荷急性ST段抬高型心肌梗死（ASTEMI）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）中的臨床應(yīng)用效果。 方法 選擇2017年6月～2018年5月在海南省三亞市人民醫(yī)院接受PCI治療的93例高血栓負(fù)荷的ASTEMI患者進(jìn)行研究。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成觀察組（47例）和對照組（46例），兩組均給予常規(guī)PCI治療。對照組通過抽吸導(dǎo)管在病變冠脈的遠(yuǎn)端緩慢注射替羅非班，觀察組則在對照組的基礎(chǔ)上再予以rhPro-UK治療。比較兩組治療前及治療2周后的心功能指標(biāo)、血流相關(guān)指標(biāo)、主要不良心血管事件（MACE）和不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 與治療前比較，兩組治療后左室射血分?jǐn)?shù)明顯升高，左室舒張末期內(nèi)徑和左室收縮末期內(nèi)徑顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組治療后心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流分級3級和心肌灌注分級3級的比例明顯高于對照組，校正的TIMI血流幀數(shù)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組MACE和不良反應(yīng)發(fā)生情況與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 rhPro-UK與替羅非班聯(lián)合應(yīng)用于經(jīng)PCI治療的高血栓負(fù)荷狀態(tài)ASTEMI患者中，所得療效較好，預(yù)后安全性較高，對患者心功能及血流狀況均具有良好的改善作用，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 重組人尿激酶原;替羅非班;高血栓負(fù)荷;急性ST段抬高型心肌梗死;經(jīng)皮冠狀動脈介入治療;應(yīng)用效果

[中圖分類號] R542.22? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）09（b）-0129-05

Clinical application of Recombinant Human Prourokinase combined with Tirofiban in PCI of ASTEMI patients with high thrombus burden

LUO Jiangbin? ?FENG Xuxia? ?CHEN Qijing? ?WANG Tiansong? ?HE Ximin

Department of Internal Medicine-Cardiovascular， Sanya People′s Hospital， Hainan Province， Sanya? ?572000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical application of Recombinant Human Prourokinase （rhPro-UK） combined with Tirofiban in percutaneous coronary intervention （PCI） of patients with high thrombus burden and acute ST-segment elevation myocardial infarction （ASTEMI）. Methods A total of 93 patients with high thrombus burden ASTEMI who underwent PCI at the Sanya People′s Hospital from June 2017 to May 2018 were enrolled. The patients were divided into observation group （47 cases） and control group （46 cases） according to the random number table method. The patients in both groups were given conventional PCI treatment. The control group was slowly injected with Tirofiban at the distal end of the coronary artery by aspiration catheter， while the observation group was treated with rhPro-UK on the basis of the control group. Cardiac function indicators， blood flow related indicators， the incidence of major adverse cardiovascular events （MACE） and adverse reactions were compared between the two groups before and after 2 weeks of treatment. Results Compared with before treatment， the left ventricular ejection fraction in the two groups was significantly increased after treatment， while the left ventricular end-diastolic diameter and left ventricular end-systolic diameter were significantly lower， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The proportion of thrombolysis in myocardial infarction （TIMI） in blood flow grade 3 and myocardial perfusion grade 3 in the observation group after treatment were significantly higher than those in the control group， while the corrected TIMI blood flow frame count was significantly lower than the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. There were no significant differences in the incidence of MACE and adverse reactions between the observation group and the control group， and the differences were not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion rhPro-UK combined with Tirofiban in ASTEMI patients with high thrombus burden who underwent PCI has better curative effect and higher safety of prognosis. It has a good effect on the heart function and blood flow of patients， and it is worthy of clinical promotion.

[Key words] Recombinant Human Prourokinase; Tir-ofiban; High thrombus burden; Acute ST-segment elevation myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention; Application effect

急性ST段抬高型心肌梗死（ASTEMI）是心內(nèi)科的常見病及高發(fā)病，此病由于發(fā)病位置特殊，若不給予及時搶救治療，可能危及患者生命安全[1]。有報(bào)道指出，ASTEMI通常是因?yàn)榛颊叩墓诿}痙攣或阻塞后引起冠脈血流迅速下降，進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血型壞死癥狀，具有較大的危害性[2]。目前，臨床對于ASTEMI的治療，常選用經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI），其是一種可緊急開通梗死有關(guān)動脈的重要措施，治療效果較好。然而，對于少數(shù)患者，尤其是存在高血栓負(fù)荷的患者而言，單純應(yīng)用PCI治療無法獲得滿意的預(yù)后療效。因此，選擇其他藥物進(jìn)行協(xié)同治療具有重要的意義[3]。替羅非班屬于高效且可逆性較強(qiáng)的血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa型受體拮抗劑。PCI術(shù)后給予替羅非班泵入36 h可抑制血小板自由聚集，降低血栓負(fù)荷，防止冠脈微循環(huán)發(fā)生障礙[4]。重組人尿激酶原（rhPro-UK）屬于尿激酶前體，在機(jī)體中可逐漸被代謝成尿激酶，發(fā)揮較好的溶栓效果，對PCI術(shù)后患者的預(yù)后具有一定的改善作用。本研究通過rhPro-UK聯(lián)合替羅非班對存在高血栓負(fù)荷狀態(tài)經(jīng)PCI治療的ASTEMI患者進(jìn)行干預(yù)，旨在為臨床新型治療方案的選擇提供數(shù)據(jù)支持?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年6月～2018年5月在海南省三亞市人民醫(yī)院接受PCI治療的93例高血栓負(fù)荷的ASTEMI患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足《急性ST段抬高型心肌梗死的診斷和治療指南》[5];②年齡≥50歲;③發(fā)病12 h內(nèi)未實(shí)施靜脈溶栓;④前壁心肌梗死。排除標(biāo)準(zhǔn)：①活動性出血風(fēng)險或抗凝禁忌;②溶栓后給予補(bǔ)救性的PCI治療;③肝腎等臟器功能障礙;④血液疾病或感染性疾病;⑤惡性腫瘤。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成觀察組（47例）和對照組（46例），兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會評審?fù)ㄟ^，患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 PCI前后用藥治療? PCI治療前，兩組患者均給予如下治療：靜推肝素（成都市海通藥業(yè)公司，生產(chǎn)批號：011113;規(guī)格：2 mL∶1 250 000 U），100 μg/kg;氯吡格雷（賽諾菲制藥公司，生產(chǎn)批號：013115;規(guī)格：300 mg/片），300 mg;阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健公司，生產(chǎn)批號：016708;規(guī)格：100 mg/片），300 mg頓服。PCI治療后予患者替羅非班（魯南貝特制藥公司，生產(chǎn)批號：017215;規(guī)格：50 mL∶12.5 mg），劑量為0.075 μg/（kg·min），靜滴36 h，并服用氯吡格雷75 mg/次，阿司匹林100 mg/次，每天1次。視患者實(shí)際病情予以硝酸酯類和β受體阻滯劑類以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物。

1.2.2 PCI的治療處理? 兩組患者在導(dǎo)絲順利通過梗死有關(guān)動脈之后，利用血栓抽吸導(dǎo)管（Rebirth）抽吸血栓共3次，并視患者實(shí)際病情選用合適球囊擴(kuò)張。對照組通過抽吸導(dǎo)管在病變冠脈的遠(yuǎn)端緩慢注射10 μg/kg替羅非班，3 min內(nèi)完成注射。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上予rhPro-UK[天士力醫(yī)藥公司，生產(chǎn)批號：015601;規(guī)格：5 mg（500 000 U）/支]，劑量為10 mg。隨訪2周，進(jìn)行效果評價。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組治療前及治療2周后的心功能指標(biāo)、血流相關(guān)指標(biāo)、主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率，以及不良反應(yīng)。其中心功能指標(biāo)包括：①左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）;②左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）;③左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。通過購自美國GE公司的Vivid 7 Dimension 彩超儀實(shí)施診斷。血流相關(guān)指標(biāo)包括：①心肌梗死溶栓治療（TIMI）3級;②TIMI心肌灌注分級（TMPG）3級;③校正的TIMI血流幀數(shù)（CTFC）。TIMI血流分級：0級，患者的血管閉塞遠(yuǎn)端未出現(xiàn)前向血流;1級，注入的造影劑能夠部分通過閉塞的區(qū)域，但無法充盈遠(yuǎn)端血管;2級，注入的造影劑能夠使冠脈遠(yuǎn)端得到完全充盈，造影劑充盈速度和清除的速度比較緩慢;3級，注入的造影劑能夠完全而迅速地充盈患者的遠(yuǎn)端血管，并使其迅速清除[6]。TMPG分級：0級，未見血管的充盈與排空的顯影;1級，有緩慢的血管充盈與排空的顯影，在后次造影前的30 s存在造影劑的余量留存;2級，有血管充盈與排空的顯影，可見造影劑的余量留存，且時間≥3個心動周期;3級，有正常的血管充盈與排空的顯影[7]。CTFC檢測：通過造影劑促使冠脈著色，將其記為第1幀，并以30幀/s計(jì)數(shù)。確保檢測過程符合以下條件[8]：①造影劑需全部顯現(xiàn)出冠脈;②注入的造影劑需在血管內(nèi)獲得著色面積≥70%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選擇SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較

兩組治療前心功能指標(biāo)LVEF、LVEDD及LVESD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與治療前比較，兩組治療后LVEF顯著升高，LVEDD及LVESD顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后心功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后血流相關(guān)指標(biāo)比較

兩組治療前TIMI 3級、TMPG 3級和CTFC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與治療前比較，兩組治療后TIMI 3級、TMPG 3級均顯著升高，CTFC顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組治療后TIMI 3級、TMPG 3級明顯高于對照組，CTFC顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組主要不良心血管事件比較

觀察組心律失常、心力衰竭、房顫及總不良心血管事件發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

表4? ?兩組主要不良心血管事件發(fā)生比較[例（%）]

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

臨床上，ASTEMI屬于十分常見的一類心血管病型急危重癥，發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加的態(tài)勢，且逐漸趨于年輕化，對患者的身體健康具有較大危害。有報(bào)道指出，ASTEMI的發(fā)病機(jī)制主要是受到冠脈粥樣硬化影響。由于突發(fā)性的斑塊破裂，或血管內(nèi)皮的侵蝕并發(fā)閉塞型的血栓產(chǎn)生，使冠脈血流中斷，最終導(dǎo)致急性及持續(xù)性的心肌壞死癥狀[9]。對于ASTEMI患者而言，病灶區(qū)域十分特殊，如不重視可能導(dǎo)致死亡。因此，早期實(shí)施再灌注治療，幫助患者恢復(fù)心肌供血，減少心肌內(nèi)缺血壞死的面積十分必要。PCI是當(dāng)前臨床上為ASTEMI患者開通梗死有關(guān)動脈過程中最為有效的治療方案，可明顯增加冠脈血管的再通率，降低死亡率[10]。但高血栓負(fù)荷ASTEMI患者經(jīng)PCI治療后，可能會產(chǎn)生慢血流或無復(fù)流等癥狀，因此，給予藥物干預(yù)較為必要。

LVEF、LVEDD及LVESD均為評價患者心功能的重要監(jiān)測指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療方案均可改善患者的心功能指標(biāo)。同時，不同治療方案的改善效果差異不大。分析原因，主要可能是患者血栓負(fù)荷較重，兩組治療方案雖發(fā)揮了一定的溶栓作用，但短期內(nèi)心功能改善差異并不明顯[11]。TIMI、TMPG及CTFC是對患者心臟血流情況進(jìn)行評估的有效指標(biāo)，其中TIMI和TMPG級別越高，CTFC幀數(shù)越小，表示患者心臟血流狀況越好。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組TIMI 3級和TMPG 3級的比例明顯高于對照組，CTFC明顯低于對照組（P < 0.05）。提示rhPro-UK聯(lián)合替羅非班的綜合治療方案對患者心臟血流具有更好的影響。事實(shí)上，rhPro-UK屬于尿激酶前體，存在較強(qiáng)的纖維蛋白溶解作用。在進(jìn)入人體后，機(jī)體中的激肽酶被激活，逐漸成為活性尿激酶，對血栓局部產(chǎn)生作用，具有較好的溶栓作用[12]。替羅非班是高效且可逆性較強(qiáng)的非肽類血小板表面糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa型受體拮抗劑，其藥理作用機(jī)制主要通過競爭性地抑制患者機(jī)體中纖維蛋白原同GP Ⅱb/Ⅲa有關(guān)受體的結(jié)合，對血小板的聚集和血栓形成產(chǎn)生抑制作用，降低血栓負(fù)荷，優(yōu)化心肌灌注狀況，避免冠脈微循環(huán)障礙的發(fā)生[13]。然而，鄭望等[14]報(bào)道指出，rhPro-UK不會明顯改善ASTEMI患者的心內(nèi)血流。這與本研究結(jié)果有所差異，考慮與該報(bào)道的觀察時間相對較短有關(guān)。此外，本研究結(jié)果顯示，觀察組MACE和不良反應(yīng)的總發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示rhPro-UK綜合用藥方案不會增加患者的預(yù)后風(fēng)險，用藥安全性較高。主要與rhPro-UK藥理性質(zhì)較溫和、治療過程中不會產(chǎn)生明顯的毒副作用、安全性較好[10，15-17]有關(guān)。相關(guān)研究[18-21]存在相似的結(jié)論，可對本研究加以佐證。

綜上所述，rhPro-UK與替羅非班聯(lián)合應(yīng)用于經(jīng)PCI治療的高血栓負(fù)荷狀態(tài)ASTEMI患者中，所得療效較好，預(yù)后安全性較高，對患者的心功能及血流狀況均具有較好的改善作用，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2018-12-29? 本文編輯：張瑜杰）