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    舊藥新方,“生機(jī)”無限

    2019-10-18 03:53:24張文智
    海外文摘 2019年10期

    張文智

    2014年年底,66歲的英國(guó)男子阿利斯泰爾突發(fā)疾病。檢查的結(jié)果令人震驚:他得的是一種不宜動(dòng)手術(shù)的腦瘤——膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,預(yù)期壽命很短。此后不久,他從報(bào)紙上讀到一篇文章,說是一些廉價(jià)的日常藥物因具有抗癌功效,被配在一起治療同樣患有此病的一名病人,取得了不錯(cuò)的效果。他的醫(yī)生對(duì)此不以為然,但表示“我們不會(huì)阻止你這么做”。

    四年過去了,阿利斯泰爾仍然在吃這些“標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理”療法中搭配的藥物。配出這些藥的,是倫敦的私人診所“腫瘤護(hù)理”,該診所推介的處方中有斯達(dá)?。ㄒ环N降膽固醇藥物)、二甲雙胍(用于治療Ⅱ型糖尿?。?、多西環(huán)素(一種抗生素)和甲苯咪唑(一種抗蠕蟲藥)?;蛟S聽上去有些激進(jìn),可事實(shí)上它們都是具有一定抗癌效果、安全且實(shí)惠的非專利藥。不過,藥物標(biāo)簽上可沒有寫明它們能治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或其他任何一種癌癥。

    | 待發(fā)掘的寶藏 |

    藥物的這種臨床效益的流失并不少見。一個(gè)巨大的非專利藥寶庫(kù)有待挖掘,眾多藥物的用途尚待開發(fā)。這些藥物原本被批準(zhǔn)用于治療某種疾病,失去專利保護(hù)后,它們?nèi)缃裼诛@示出對(duì)另外一些疾病有療效??谷焉飮I吐反應(yīng)藥物沙利度胺總是與丑聞和災(zāi)難聯(lián)系在一起,卻被發(fā)現(xiàn)了治療麻風(fēng)病和某種血癌的新用途。一種治療痤瘡的藥物,現(xiàn)在成了針對(duì)某種白血病的有效療法的組成部分。而大名鼎鼎的萬艾可,則是研發(fā)心絞痛藥物失敗后的產(chǎn)物。

    美國(guó)老藥新用慈善機(jī)構(gòu)“可治愈”的老板布魯斯·布魯姆表示,已經(jīng)有9000種非專利藥獲批上市。另一慈善機(jī)構(gòu)“抗癌基金會(huì)”的潘·龐茨扎卡說,他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在將近260種非抗癌藥物中發(fā)現(xiàn)了抗癌活性存在的證據(jù),這些藥物大多數(shù)已經(jīng)失去了專利保護(hù)。激發(fā)研究這些藥物的興趣的,是人們通過臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告、小型臨床試驗(yàn)以及大規(guī)模觀察性研究獲取的知識(shí)。

    無專利保護(hù)、廉價(jià)且已經(jīng)獲批上市的藥物,相對(duì)而言可以更快速開發(fā)并投入治療新的疾病。被賦予新用途的老藥,其安全性已經(jīng)得到公認(rèn),還能節(jié)省五到七年的開發(fā)時(shí)間,獲批上市的幾率也更高,而且有人認(rèn)為,這類藥物的總成本只及那些新藥的六成。

    大規(guī)模的篩選研究正在將越來越多被遺忘的選項(xiàng)打撈出來。美國(guó)研究機(jī)構(gòu)國(guó)立衛(wèi)生研究院在對(duì)數(shù)千種獲批上市的藥物進(jìn)行篩選之后,確認(rèn)出25種可用于對(duì)付耐藥細(xì)菌。圣迭戈的加州生物醫(yī)學(xué)研究所收藏了1.2萬種藥物,目前研究所正在對(duì)這些藥物進(jìn)行抗致病菌測(cè)試,其中兩種藥物還由此進(jìn)入試驗(yàn)階段:抗風(fēng)濕藥金諾芬用于治療肺結(jié)核;麻風(fēng)病藥物氯苯吩嗪用于治療隱孢子蟲病。

    此類藥物無專利保護(hù)、廉價(jià)且已經(jīng)獲批上市,相對(duì)而言可以更快速開發(fā)并投入治療新的疾病。在美國(guó),對(duì)新分子實(shí)體(從未作為藥品批準(zhǔn)或銷售的活性成分)進(jìn)行測(cè)試要耗資數(shù)億美元之巨,有45%的藥物因?yàn)榘踩院投拘詥栴}而無法通過臨床試驗(yàn)。被賦予新用途的老藥,其安全性已經(jīng)得到公認(rèn),還能節(jié)省五到七年的開發(fā)時(shí)間,獲批上市的幾率也更高,而且有人認(rèn)為,這類藥物的總成本只及那些新藥的六成。

    | 多重選擇 |

    業(yè)界對(duì)于老藥新用的熱情正日漸高漲,尤其是對(duì)于那些能夠治療在貧窮國(guó)家被忽視的疾病、罕見病、癌癥及精神疾病的藥物?!睹绹?guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·精神病學(xué)》新近發(fā)表的一項(xiàng)研究稱,他汀類藥物、甲福明二甲雙胍和降壓藥,可能對(duì)精神分裂癥和雙相障礙癥等精神疾病有療效,而米諾環(huán)素(一種抗生素)已經(jīng)在被測(cè)試用來治療孤獨(dú)癥。倫敦國(guó)王學(xué)院的神經(jīng)病學(xué)家阿馬爾·艾爾·查拉比則打算賦予抗艾滋病藥物Triumeq新的用途,以對(duì)抗?jié)u凍人癥。

    不過有個(gè)問題。致力于罕見癌癥治療的生物技術(shù)公司“謝潑德療法”的凱特琳·艾琳表示,由于耗資高昂且可能得不到回報(bào),各家公司根本沒興趣對(duì)非專利藥開展臨床試驗(yàn)。就算能將測(cè)試和注冊(cè)的成本收回來,專利保護(hù)的缺乏也意味著任何一家公司可以生產(chǎn)這類藥物。有人因此將非專利藥形容為“經(jīng)濟(jì)孤兒”。

    解決此問題的一個(gè)方法是對(duì)非專利藥加以改造,生產(chǎn)出可取得專利的藥物。在有大量證據(jù)證明麻醉藥物氯胺酮可治療抑郁癥后,美國(guó)強(qiáng)生公司目前正在對(duì)此藥開展研究,將其改造成鼻噴劑形式,且很可能獲得美國(guó)食物及藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)FDA的認(rèn)證批準(zhǔn)。

    將非專利藥再用于新的指征,有幾個(gè)問題也隨之而來。布魯姆表示,以他的經(jīng)歷來看,有1/3到一半患者即便知道自己得了要命的病,對(duì)于使用現(xiàn)行醫(yī)保標(biāo)準(zhǔn)之外的藥物仍不太“感冒”。而且很多醫(yī)生即便原則上可能愿意超說明書用藥,可出于法律責(zé)任的考慮也不會(huì)這樣做。此外,圍繞著是否應(yīng)該將未被批準(zhǔn)治療某疾病(卻被用來治療該?。┑乃幬锛{入醫(yī)保或商保,亦是爭(zhēng)論紛紛。

    盡管如此,很多非營(yíng)利組織還是在支持老藥新用試驗(yàn)時(shí)看到了希望。流行病學(xué)數(shù)據(jù)能夠提供極具吸引力的線索。臺(tái)灣有保險(xiǎn)數(shù)據(jù)顯示,服用甲福明二甲雙胍和隨著劑量積累而逐步增加的防護(hù)效應(yīng),讓糖尿病患者得肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)降低了76%。不過倫敦癌癥研究院的研究員烏代·班納吉提醒道,想要證明某種藥物確實(shí)能夠治療一種新的疾病,隨機(jī)的臨床試驗(yàn)不可或缺。

    | 意外之財(cái) |

    臨床試驗(yàn)很燒錢,但好處也不小。瑞士非營(yíng)利研究機(jī)構(gòu)“被忽視疾病藥物研發(fā)倡議”資助了非昔硝唑的研發(fā)。該藥在初始階段便被一家制藥公司棄置,可接下來又發(fā)現(xiàn)它具有抗寄生蟲的功效。經(jīng)過多年努力,今年一月,它在剛果民主共和國(guó)獲得批準(zhǔn),用于治療昏睡病。這是治療昏睡病的首款口服藥物,對(duì)該病的所有病程都有療效。

    說起癌癥,很多被寄予厚望的非專利藥已經(jīng)是眾所周知了。英國(guó)慈善機(jī)構(gòu)“癌癥研究”正在對(duì)阿司匹林展開測(cè)試,以確定它能否阻止癌癥復(fù)發(fā);甲福明二甲雙胍被拿來用在一個(gè)針對(duì)前列腺癌的大型試驗(yàn)中;一種抗真菌藥被用來治療腸癌。布魯塞爾的抗癌基金會(huì)則對(duì)心得安治療惡性血管皮內(nèi)細(xì)胞瘤和胰腺癌寄予厚望。心得安是1960年代生產(chǎn)的一種β受體阻斷藥,對(duì)許多病都有療效,如高血壓、焦慮癥和偏頭痛等。如能證明可治療癌癥,其價(jià)格比起那些通常須每月花費(fèi)數(shù)萬美元購(gòu)買的抗癌藥物,幾乎可以忽略不計(jì)。據(jù)班納吉估計(jì),每五種失去專利保護(hù)的抗癌藥物中,或許就有一種可以被用來治療別的癌癥,他表示“這差不多就是意外之財(cái)”。

    | 重貼標(biāo)簽 |

    在抗癌基金會(huì)看來,想要擴(kuò)大人們對(duì)改造藥的接受程度,途徑就是藥監(jiān)部門對(duì)老藥新用和重貼標(biāo)簽放行。龐茨扎卡說,打通這條通道盡管有困難且很耗錢,但它后面還有一連串重要事情要做。當(dāng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)一種藥物上市時(shí),臨床指導(dǎo)原則會(huì)被更新,藥物手冊(cè)需要更換,相關(guān)賠付要有序跟進(jìn),臨床醫(yī)生也要學(xué)習(xí)如何用藥。“可治愈”的老板布魯姆則認(rèn)同重貼標(biāo)簽會(huì)促進(jìn)改造藥的應(yīng)用。

    不過,錢才是制約改造藥發(fā)展的一項(xiàng)關(guān)鍵因素,因?yàn)榧幢闶欠e極引導(dǎo)資金進(jìn)入制藥行業(yè)的政府,也會(huì)優(yōu)先考慮專利藥。龐茨扎卡表示,很多官方的資助計(jì)劃,比如歐盟的“地平線2020”計(jì)劃,都希望制藥項(xiàng)目擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。在美國(guó),幫助藥企開發(fā)擁有專利的改造藥的研究,會(huì)得到來自“國(guó)家推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心”的資助。

    資金不是唯一的絆腳石。任何藥物,只有制造商或原始開發(fā)者才被準(zhǔn)許調(diào)整其標(biāo)簽??偛课挥诎屠璧馁愔Z菲公司,曾將治療昏睡病的藥物非昔硝唑棄置。在瑞士非營(yíng)利研究機(jī)構(gòu)“被忽視疾病藥物研發(fā)倡議”資助該藥的研發(fā)時(shí),賽諾菲便要求對(duì)方出具管理審查書——即便這一研發(fā)是慈善性質(zhì)。藥企并不愿意資助非商業(yè)性質(zhì)的改造藥開發(fā)。

    | 經(jīng)濟(jì)刺激 |

    伴隨著非營(yíng)利機(jī)構(gòu)在改造藥方面取得的進(jìn)展,各家公司對(duì)這一領(lǐng)域的興趣也在提升。布魯姆說,要是在10年前,沒有一家制藥公司會(huì)跟他的慈善機(jī)構(gòu)打交道,可如今,他每月至少會(huì)接到兩到三家中小型制藥公司的電話,說他們有這方面的興趣。就患者可獲得新的治療選擇而言,這是個(gè)好消息,但不會(huì)給受制藥行業(yè)忽視的傳統(tǒng)領(lǐng)域帶來便宜藥,因?yàn)楦骷夜緯?huì)想盡辦法為藥物的新用途取得專利,比如通過重新配方或添加新的成分,再將成品的價(jià)格定得很高。

    如果政府希望藥價(jià)降下來,非營(yíng)利機(jī)構(gòu)就需要來一點(diǎn)兒經(jīng)濟(jì)刺激并搭建有效的管理框架。想要進(jìn)入改造藥領(lǐng)域的機(jī)構(gòu)已經(jīng)提出了一些建議,其中包括監(jiān)管者提供免費(fèi)咨詢,停收審批費(fèi)用,以及建立一個(gè)資助藥物改造的公共基金。另外還有一個(gè)點(diǎn)子是“社會(huì)影響力債券”,它由私人投資者出資,對(duì)一系列藥物試驗(yàn)進(jìn)行資助。這些藥物對(duì)應(yīng)的都是那種需要耗費(fèi)大量醫(yī)保資金的疾病,當(dāng)藥物獲批上市,投資者從公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)那里取得回報(bào),公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)也會(huì)因?yàn)榛颊呤褂眯芦@批上市的改造藥而節(jié)省不少資金。

    | 耐心等待 |

    老藥新用領(lǐng)域的緩慢變革,讓像阿利斯泰爾這樣的患者身陷困境。倫敦私人診所“腫瘤護(hù)理”表示將公布他們對(duì)其患者的治療結(jié)果。這些結(jié)果雖然受歡迎,但并不符合藥物注冊(cè)所需試驗(yàn)證據(jù)的最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)。治療效果無定論,患者也會(huì)陷入困惑:政府怎么就看不到我們這些需要改造藥的人呢?

    [譯自英國(guó)《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》]

    責(zé)任編輯:劉婷

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