舊藥新方，“生機(jī)”無限

張文智

2014年年底，66歲的英國男子阿利斯泰爾突發(fā)疾病。檢查的結(jié)果令人震驚：他得的是一種不宜動(dòng)手術(shù)的腦瘤——膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，預(yù)期壽命很短。此后不久，他從報(bào)紙上讀到一篇文章，說是一些廉價(jià)的日常藥物因具有抗癌功效，被配在一起治療同樣患有此病的一名病人，取得了不錯(cuò)的效果。他的醫(yī)生對此不以為然，但表示“我們不會(huì)阻止你這么做”。

四年過去了，阿利斯泰爾仍然在吃這些“標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理”療法中搭配的藥物。配出這些藥的，是倫敦的私人診所“腫瘤護(hù)理”，該診所推介的處方中有斯達(dá)?。ㄒ环N降膽固醇藥物）、二甲雙胍（用于治療Ⅱ型糖尿?。?、多西環(huán)素（一種抗生素）和甲苯咪唑（一種抗蠕蟲藥）?；蛟S聽上去有些激進(jìn)，可事實(shí)上它們都是具有一定抗癌效果、安全且實(shí)惠的非專利藥。不過，藥物標(biāo)簽上可沒有寫明它們能治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或其他任何一種癌癥。

| 待發(fā)掘的寶藏 |

藥物的這種臨床效益的流失并不少見。一個(gè)巨大的非專利藥寶庫有待挖掘，眾多藥物的用途尚待開發(fā)。這些藥物原本被批準(zhǔn)用于治療某種疾病，失去專利保護(hù)后，它們?nèi)缃裼诛@示出對另外一些疾病有療效?？谷焉飮I吐反應(yīng)藥物沙利度胺總是與丑聞和災(zāi)難聯(lián)系在一起，卻被發(fā)現(xiàn)了治療麻風(fēng)病和某種血癌的新用途。一種治療痤瘡的藥物，現(xiàn)在成了針對某種白血病的有效療法的組成部分。而大名鼎鼎的萬艾可，則是研發(fā)心絞痛藥物失敗后的產(chǎn)物。

美國老藥新用慈善機(jī)構(gòu)“可治愈”的老板布魯斯·布魯姆表示，已經(jīng)有9000種非專利藥獲批上市。另一慈善機(jī)構(gòu)“抗癌基金會(huì)”的潘·龐茨扎卡說，他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在將近260種非抗癌藥物中發(fā)現(xiàn)了抗癌活性存在的證據(jù)，這些藥物大多數(shù)已經(jīng)失去了專利保護(hù)。激發(fā)研究這些藥物的興趣的，是人們通過臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告、小型臨床試驗(yàn)以及大規(guī)模觀察性研究獲取的知識(shí)。

無專利保護(hù)、廉價(jià)且已經(jīng)獲批上市的藥物，相對而言可以更快速開發(fā)并投入治療新的疾病。被賦予新用途的老藥，其安全性已經(jīng)得到公認(rèn)，還能節(jié)省五到七年的開發(fā)時(shí)間，獲批上市的幾率也更高，而且有人認(rèn)為，這類藥物的總成本只及那些新藥的六成。

大規(guī)模的篩選研究正在將越來越多被遺忘的選項(xiàng)打撈出來。美國研究機(jī)構(gòu)國立衛(wèi)生研究院在對數(shù)千種獲批上市的藥物進(jìn)行篩選之后，確認(rèn)出25種可用于對付耐藥細(xì)菌。圣迭戈的加州生物醫(yī)學(xué)研究所收藏了1.2萬種藥物，目前研究所正在對這些藥物進(jìn)行抗致病菌測試，其中兩種藥物還由此進(jìn)入試驗(yàn)階段：抗風(fēng)濕藥金諾芬用于治療肺結(jié)核;麻風(fēng)病藥物氯苯吩嗪用于治療隱孢子蟲病。

此類藥物無專利保護(hù)、廉價(jià)且已經(jīng)獲批上市，相對而言可以更快速開發(fā)并投入治療新的疾病。在美國，對新分子實(shí)體（從未作為藥品批準(zhǔn)或銷售的活性成分）進(jìn)行測試要耗資數(shù)億美元之巨，有45%的藥物因?yàn)榘踩院投拘詥栴}而無法通過臨床試驗(yàn)。被賦予新用途的老藥，其安全性已經(jīng)得到公認(rèn)，還能節(jié)省五到七年的開發(fā)時(shí)間，獲批上市的幾率也更高，而且有人認(rèn)為，這類藥物的總成本只及那些新藥的六成。

| 多重選擇 |

業(yè)界對于老藥新用的熱情正日漸高漲，尤其是對于那些能夠治療在貧窮國家被忽視的疾病、罕見病、癌癥及精神疾病的藥物?！睹绹t(yī)學(xué)會(huì)雜志·精神病學(xué)》新近發(fā)表的一項(xiàng)研究稱，他汀類藥物、甲福明二甲雙胍和降壓藥，可能對精神分裂癥和雙相障礙癥等精神疾病有療效，而米諾環(huán)素（一種抗生素）已經(jīng)在被測試用來治療孤獨(dú)癥。倫敦國王學(xué)院的神經(jīng)病學(xué)家阿馬爾·艾爾·查拉比則打算賦予抗艾滋病藥物Triumeq新的用途，以對抗?jié)u凍人癥。

不過有個(gè)問題。致力于罕見癌癥治療的生物技術(shù)公司“謝潑德療法”的凱特琳·艾琳表示，由于耗資高昂且可能得不到回報(bào)，各家公司根本沒興趣對非專利藥開展臨床試驗(yàn)。就算能將測試和注冊的成本收回來，專利保護(hù)的缺乏也意味著任何一家公司可以生產(chǎn)這類藥物。有人因此將非專利藥形容為“經(jīng)濟(jì)孤兒”。

解決此問題的一個(gè)方法是對非專利藥加以改造，生產(chǎn)出可取得專利的藥物。在有大量證據(jù)證明麻醉藥物氯胺酮可治療抑郁癥后，美國強(qiáng)生公司目前正在對此藥開展研究，將其改造成鼻噴劑形式，且很可能獲得美國食物及藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)FDA的認(rèn)證批準(zhǔn)。

將非專利藥再用于新的指征，有幾個(gè)問題也隨之而來。布魯姆表示，以他的經(jīng)歷來看，有1/3到一半患者即便知道自己得了要命的病，對于使用現(xiàn)行醫(yī)保標(biāo)準(zhǔn)之外的藥物仍不太“感冒”。而且很多醫(yī)生即便原則上可能愿意超說明書用藥，可出于法律責(zé)任的考慮也不會(huì)這樣做。此外，圍繞著是否應(yīng)該將未被批準(zhǔn)治療某疾?。▍s被用來治療該?。┑乃幬锛{入醫(yī)?；蛏瘫?，亦是爭論紛紛。

盡管如此，很多非營利組織還是在支持老藥新用試驗(yàn)時(shí)看到了希望。流行病學(xué)數(shù)據(jù)能夠提供極具吸引力的線索。臺(tái)灣有保險(xiǎn)數(shù)據(jù)顯示，服用甲福明二甲雙胍和隨著劑量積累而逐步增加的防護(hù)效應(yīng)，讓糖尿病患者得肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)降低了76%。不過倫敦癌癥研究院的研究員烏代·班納吉提醒道，想要證明某種藥物確實(shí)能夠治療一種新的疾病，隨機(jī)的臨床試驗(yàn)不可或缺。

| 意外之財(cái) |

臨床試驗(yàn)很燒錢，但好處也不小。瑞士非營利研究機(jī)構(gòu)“被忽視疾病藥物研發(fā)倡議”資助了非昔硝唑的研發(fā)。該藥在初始階段便被一家制藥公司棄置，可接下來又發(fā)現(xiàn)它具有抗寄生蟲的功效。經(jīng)過多年努力，今年一月，它在剛果民主共和國獲得批準(zhǔn)，用于治療昏睡病。這是治療昏睡病的首款口服藥物，對該病的所有病程都有療效。

說起癌癥，很多被寄予厚望的非專利藥已經(jīng)是眾所周知了。英國慈善機(jī)構(gòu)“癌癥研究”正在對阿司匹林展開測試，以確定它能否阻止癌癥復(fù)發(fā);甲福明二甲雙胍被拿來用在一個(gè)針對前列腺癌的大型試驗(yàn)中;一種抗真菌藥被用來治療腸癌。布魯塞爾的抗癌基金會(huì)則對心得安治療惡性血管皮內(nèi)細(xì)胞瘤和胰腺癌寄予厚望。心得安是1960年代生產(chǎn)的一種β受體阻斷藥，對許多病都有療效，如高血壓、焦慮癥和偏頭痛等。如能證明可治療癌癥，其價(jià)格比起那些通常須每月花費(fèi)數(shù)萬美元購買的抗癌藥物，幾乎可以忽略不計(jì)。據(jù)班納吉估計(jì)，每五種失去專利保護(hù)的抗癌藥物中，或許就有一種可以被用來治療別的癌癥，他表示“這差不多就是意外之財(cái)”。

| 重貼標(biāo)簽 |

在抗癌基金會(huì)看來，想要擴(kuò)大人們對改造藥的接受程度，途徑就是藥監(jiān)部門對老藥新用和重貼標(biāo)簽放行。龐茨扎卡說，打通這條通道盡管有困難且很耗錢，但它后面還有一連串重要事情要做。當(dāng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)一種藥物上市時(shí)，臨床指導(dǎo)原則會(huì)被更新，藥物手冊需要更換，相關(guān)賠付要有序跟進(jìn)，臨床醫(yī)生也要學(xué)習(xí)如何用藥?！翱芍斡钡睦习宀剪斈穭t認(rèn)同重貼標(biāo)簽會(huì)促進(jìn)改造藥的應(yīng)用。

不過，錢才是制約改造藥發(fā)展的一項(xiàng)關(guān)鍵因素，因?yàn)榧幢闶欠e極引導(dǎo)資金進(jìn)入制藥行業(yè)的政府，也會(huì)優(yōu)先考慮專利藥。龐茨扎卡表示，很多官方的資助計(jì)劃，比如歐盟的“地平線2020”計(jì)劃，都希望制藥項(xiàng)目擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。在美國，幫助藥企開發(fā)擁有專利的改造藥的研究，會(huì)得到來自“國家推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心”的資助。

資金不是唯一的絆腳石。任何藥物，只有制造商或原始開發(fā)者才被準(zhǔn)許調(diào)整其標(biāo)簽?？偛课挥诎屠璧馁愔Z菲公司，曾將治療昏睡病的藥物非昔硝唑棄置。在瑞士非營利研究機(jī)構(gòu)“被忽視疾病藥物研發(fā)倡議”資助該藥的研發(fā)時(shí)，賽諾菲便要求對方出具管理審查書——即便這一研發(fā)是慈善性質(zhì)。藥企并不愿意資助非商業(yè)性質(zhì)的改造藥開發(fā)。

| 經(jīng)濟(jì)刺激 |

伴隨著非營利機(jī)構(gòu)在改造藥方面取得的進(jìn)展，各家公司對這一領(lǐng)域的興趣也在提升。布魯姆說，要是在10年前，沒有一家制藥公司會(huì)跟他的慈善機(jī)構(gòu)打交道，可如今，他每月至少會(huì)接到兩到三家中小型制藥公司的電話，說他們有這方面的興趣。就患者可獲得新的治療選擇而言，這是個(gè)好消息，但不會(huì)給受制藥行業(yè)忽視的傳統(tǒng)領(lǐng)域帶來便宜藥，因?yàn)楦骷夜緯?huì)想盡辦法為藥物的新用途取得專利，比如通過重新配方或添加新的成分，再將成品的價(jià)格定得很高。

如果政府希望藥價(jià)降下來，非營利機(jī)構(gòu)就需要來一點(diǎn)兒經(jīng)濟(jì)刺激并搭建有效的管理框架。想要進(jìn)入改造藥領(lǐng)域的機(jī)構(gòu)已經(jīng)提出了一些建議，其中包括監(jiān)管者提供免費(fèi)咨詢，停收審批費(fèi)用，以及建立一個(gè)資助藥物改造的公共基金。另外還有一個(gè)點(diǎn)子是“社會(huì)影響力債券”，它由私人投資者出資，對一系列藥物試驗(yàn)進(jìn)行資助。這些藥物對應(yīng)的都是那種需要耗費(fèi)大量醫(yī)保資金的疾病，當(dāng)藥物獲批上市，投資者從公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)那里取得回報(bào)，公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)也會(huì)因?yàn)榛颊呤褂眯芦@批上市的改造藥而節(jié)省不少資金。

| 耐心等待 |

老藥新用領(lǐng)域的緩慢變革，讓像阿利斯泰爾這樣的患者身陷困境。倫敦私人診所“腫瘤護(hù)理”表示將公布他們對其患者的治療結(jié)果。這些結(jié)果雖然受歡迎，但并不符合藥物注冊所需試驗(yàn)證據(jù)的最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)。治療效果無定論，患者也會(huì)陷入困惑：政府怎么就看不到我們這些需要改造藥的人呢？

[譯自英國《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》]

責(zé)任編輯：劉婷