睡眠分期的雙譜域快慢同步比研究

劉 戈，劉洪運(yùn)，石金龍，王國(guó)靜，胡敏露，王衛(wèi)東*

（1.解放軍總醫(yī)院研究生院，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)工程保障中心，北京100853；3.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心醫(yī)療器械研發(fā)與臨床評(píng)價(jià)中心，北京 100853）

0 引言

睡眠是一項(xiàng)非常重要的生命過(guò)程，睡眠分期的研究結(jié)果是評(píng)估睡眠質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn)。2007年，美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（American Academy of Sleep Medicine，AASM）將睡眠時(shí)相劃分為五期，包括清醒期（wakefulness，W）、非快速眼動(dòng)期Ⅰ期（non-rapid eye movementⅠ，N1）、非快速眼動(dòng)期Ⅱ期（non-rapid eye movementⅡ，N2）、非快速眼動(dòng)期Ⅲ期（non-rapid eye movementⅢ，N3）和快速眼動(dòng)期（rapid eye movement，REM）。目前AASM標(biāo)準(zhǔn)逐漸被廣泛應(yīng)用。

腦電（electroencephalogram，EEG）是睡眠過(guò)程中最顯著和最直觀的信號(hào)，大量研究證明，EEG是研究睡眠分期最重要的生理信號(hào)，其用于睡眠分期的效果大大優(yōu)于其他生理信號(hào)[1-4]。EEG在不同的睡眠時(shí)相中表現(xiàn)出不同的特征節(jié)律波，AASM標(biāo)準(zhǔn)下不同睡眠時(shí)相的特征節(jié)律波及其頻率與幅值范圍[5]見(jiàn)表1。不同睡眠時(shí)相的EEG節(jié)律波不同是使用EEG信號(hào)作睡眠分期的基礎(chǔ)。

表1 各睡眠時(shí)相特征波分布

傳統(tǒng)的睡眠EEG的分析方法主要有時(shí)域、頻域、非線(xiàn)性分析方法。時(shí)域分析是出現(xiàn)最早且最直觀的一種分析方法，頻域分析僅能發(fā)掘信號(hào)的頻域特征，這2種分析方法對(duì)于EEG這種非平穩(wěn)、非線(xiàn)性信號(hào)而言存在一定的局限性。非線(xiàn)性分析方法，如樣本熵、模糊熵、功率譜熵等適用于EEG信號(hào)[6-8]，但該類(lèi)方法忽略了非高斯過(guò)程的某些有用信息，如相位信息。雙譜分析可以發(fā)現(xiàn)睡眠EEG的相位耦合信息，目前國(guó)內(nèi)外將雙譜特征用于睡眠分期的研究不多。Acharya等[9]使用EEG信號(hào)雙譜特征進(jìn)行睡眠分期，準(zhǔn)確率可達(dá)88.7%。王月榮[10]發(fā)現(xiàn)雙譜分析的最大幅值可以有效區(qū)分大鼠睡眠不同階段。本研究擬在雙譜域定義一種新的用于睡眠分期的特征。

1 雙譜與快慢同步比的定義

高階統(tǒng)計(jì)量[11]是指階數(shù)大于二階的統(tǒng)計(jì)量，主要有高階矩、高階累積量和高階累積量譜（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“高階譜”）等內(nèi)容。在信號(hào)處理領(lǐng)域，人們習(xí)慣假設(shè)信號(hào)或者噪聲服從高斯分布，然而真實(shí)信號(hào)大都是非高斯的，因此傳統(tǒng)的分析方法丟失了非高斯過(guò)程的某些有用信息，高階譜分析則可以提供十分豐富的信息，如：可展現(xiàn)EEG信號(hào)的二次相位耦合信息。在非高斯信號(hào)中，一些非線(xiàn)性過(guò)程的2個(gè)頻率成分會(huì)因兩者的互相作用在它們的和頻率或差頻率處產(chǎn)生新的能量，這種非線(xiàn)性相互作用被稱(chēng)為二次相位耦合作用。在EEG、耳聲發(fā)射、旋轉(zhuǎn)機(jī)械產(chǎn)生的信號(hào)中均有二次相位耦合現(xiàn)象發(fā)生。高階譜另一方面的優(yōu)勢(shì)為抑制高斯噪聲。由于高斯過(guò)程三階及以上累積量均為0，而K階譜是K階累積量的K-1維博里葉變換，所以高階譜可以有效抑制信號(hào)的背景高斯噪聲。

雙譜（即三階譜）是最常用、最簡(jiǎn)單的高階譜。雙譜是三階累積量的二維傅里葉變換，其公式如下：

其中，雙譜值B反映的是（ω1，ω2）處的幅值相位耦合能量，τ1、τ2為三階累積量c3x的時(shí)延，ω=2πf（f為歸一化頻率）。

我們所熟知的功率譜即為二階譜，它是二階累積量的一維傅里葉變換，其抑制了所有的相位關(guān)系，僅能反映每個(gè)頻率處的幅值信息。而雙譜為二維復(fù)函數(shù)，它具有幅度和相位信息，因此雙譜分析不僅能夠檢測(cè)信號(hào)的幅度信息，還能檢測(cè)信號(hào)的相位信息，并量化幅值相位耦合能量。下面舉一個(gè)例子，定義2個(gè)三角函數(shù)：其中，k為自變量；λ1、λ2、λ3為三角函數(shù)的角頻率，且λ3=λ1+λ2；φ1、φ2、φ3為獨(dú)立隨機(jī)變量，范圍為[0，2π]。XⅠ（k）中φ3是一個(gè)獨(dú)立的相位隨機(jī)變量，因此λ3是一個(gè)獨(dú)立的諧波分量。而XⅡ（k）中最后一個(gè)分量的相位為φ1+φ2，因此λ3是相位耦合的結(jié)果。

2個(gè)函數(shù)的功率譜和雙譜如圖1、2所示。

圖 1 XⅠ（k）、XⅡ（k）功率譜

圖 2 XⅠ（k）、XⅡ（k）雙譜

由圖1、2可以看出，XΙ（k）和XⅡ（k）的功率譜完全一樣，而在雙譜中，XΙ（k）的雙譜為0，XⅡ（k）的雙譜在（λ1，λ2）處表現(xiàn)為一個(gè)脈沖，即存在二次相位耦合。上述分析說(shuō)明雙譜能夠發(fā)現(xiàn)功率譜中發(fā)現(xiàn)不了的相位耦合信息。

EEG信號(hào)的雙譜分析方法也類(lèi)似于功率譜估計(jì)方法，包括非參數(shù)化方法和參數(shù)化方法。圖3為使用非參數(shù)化方法中的平均周期圖法輸入采樣頻率為100 Hz的30 s不同睡眠時(shí)相的EEG信號(hào)得到的雙譜圖。可以發(fā)現(xiàn)，不同睡眠時(shí)相的EEG信號(hào)表現(xiàn)出來(lái)的幅值相位耦合信息有明顯差別。本文將在雙譜圖的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究用于睡眠分期的定量特征。

圖3 睡眠五期雙譜圖

快慢同步比[12]是應(yīng)用于麻醉深度檢測(cè)的EEG雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）值的子參數(shù)，它能夠反映相位耦合的特征。BIS于1996年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于麻醉鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測(cè)，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的麻醉鎮(zhèn)靜深度評(píng)價(jià)指標(biāo)[13]。本研究之所以擬將BIS子參數(shù)快慢同步比應(yīng)用于睡眠分期，是因?yàn)槿砺樽砗退咭粯右彩怯蓽\入深，麻醉過(guò)程的意識(shí)逐漸模糊到失去意識(shí)可類(lèi)比于睡眠狀態(tài)的由淺入深?？炻奖燃礊轭l率較快的耦合信號(hào)能量與頻率較慢的耦合信號(hào)能量的比值。在BIS指數(shù)中，快慢同步比的定義[14-15]為

其中，B（0.5~47）代表整個(gè) EEG 頻域 0.5～47 Hz的雙譜值之和，B（40~47）代表高頻區(qū)域 40～47 Hz的雙譜值之和。兩者之比取對(duì)數(shù)作為反映雙譜分析中相位耦合信息的指標(biāo)——快慢同步比。

2 基于快慢同步比的睡眠分期

2.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

本文使用Physionet生理信息庫(kù)中sleep-EDF數(shù)據(jù)庫(kù)的11名受試者整夜睡眠實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，包括6名健康志愿者的睡眠數(shù)據(jù)、5名有輕微失眠志愿者的睡眠數(shù)據(jù)。使用Fpz-Cz和Pz-Oz導(dǎo)聯(lián)EEG信號(hào)，受試者包括3名男性和8名女性，年齡范圍21～65歲。測(cè)試過(guò)程中未使用任何藥物干擾，采樣頻率均為100 Hz。數(shù)據(jù)庫(kù)中每30 s的EEG信號(hào)的睡眠分期結(jié)果已由專(zhuān)家人工進(jìn)行了標(biāo)注（以R&K睡眠分期標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)記）。定義30 s EEG數(shù)據(jù)為一個(gè)樣本。個(gè)別受試者會(huì)將整夜睡眠數(shù)據(jù)中前后清醒期數(shù)據(jù)舍棄不用。11名受試者睡眠樣本分布情況見(jiàn)表2。

表2 11名受試者睡眠樣本分布個(gè)

2.2 實(shí)驗(yàn)方法

2.2.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理

EEG的有用信號(hào)集中在0.5～47 Hz頻帶范圍，因此直接選用0.5～47 Hz的FIR（finite impulse response）帶通濾波器對(duì)原始睡眠腦電數(shù)據(jù)作濾波處理，為下一步提取腦電信號(hào)的有效信息奠定基礎(chǔ)。

2.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS Statistics 24軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，首先對(duì)睡眠五期各組間快慢同步比進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，在滿(mǎn)足正態(tài)分布的前提下，若方差齊則使用SNK組間檢驗(yàn)，方差不齊使用Dunnett T3組間檢驗(yàn)。不滿(mǎn)足正態(tài)分布的情況下，使用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。顯著性水平均為0.05。

2.2.3 選取最優(yōu)快慢同步比定義

將公式（4）定義的快慢同步比直接用于睡眠分期時(shí)效果很差，根本不能夠區(qū)分睡眠各時(shí)相。因此，結(jié)合圖3中各睡眠時(shí)相雙譜值集中的頻帶范圍，以及引言部分不同睡眠時(shí)相的特征波頻帶范圍，擬在公式（4）定義的原快慢同步比的基礎(chǔ)上進(jìn)行頻帶范圍的更改，作為睡眠分期的特征值。用于睡眠分期的雙譜域的快慢同步比定義如下：a取有用睡眠EEG信號(hào)的頻率上限，本研究中取30、40兩個(gè)值；參考圖3中各睡眠時(shí)相雙譜值頻帶變化，b取 θ波、α 波的上限值（8、13 Hz）以及中間值（10 Hz）。共計(jì)得到6種快慢同步比定義：

任意選取某2名受試者的EEG樣本數(shù)據(jù)，求出上述6種定義下的快慢同步比，分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，選出對(duì)睡眠五期分期效果最優(yōu)的定義。

使用sleep-EDF數(shù)據(jù)庫(kù)中的SC4002E0受試者整夜共10多個(gè)小時(shí)的Fpz-Cz導(dǎo)聯(lián)睡眠數(shù)據(jù)和ST7121J0受試者共8個(gè)多小時(shí)的Fpz-Cz導(dǎo)聯(lián)睡眠數(shù)據(jù)對(duì)不同定義下的快慢同步比進(jìn)行分析。各組數(shù)據(jù)均滿(mǎn)足正態(tài)性檢驗(yàn)，但方差不齊，使用Dunnett T3組間檢驗(yàn)。圖4、表3及圖5、表4為不同定義下的2名受試者睡眠各期快慢同步比均值及組間統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。

圖4 SC4002E0受試者不同定義下的睡眠各期快慢同步比平均值

表3 SC4002E0受試者不同定義下的快慢同步比組間統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果

由圖4、表3及圖5、表4可以看出，上述6種定義下的快慢同步比對(duì)睡眠時(shí)相劃分均有效，只是各睡眠時(shí)相間的差異性略有不同，且不同受試者之間有一定的差異。對(duì)于受試者SC4002E0，當(dāng)a=40，b=8和a=40，b=10時(shí)分期效果最好，睡眠五期各期之間均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其他定義下的非快速眼動(dòng)期N1期與REM期沒(méi)有顯著性差異。而對(duì)于受試者ST7121J0，當(dāng)a=40，b=10和a=30，b=13時(shí)效果最好。因此，使用以上2名受試者共2 325個(gè)睡眠樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后，本文取a=40，b=10定義快慢同步比。即

然后將快慢同步比應(yīng)用于更多測(cè)試者，并使用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法研究其睡眠分期效果。

圖5 ST7121J0受試者不同定義下的睡眠各期快慢同步比平均值

表4 ST7121J0受試者不同定義下的快慢同步比組間統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果

2.3 結(jié)果分析

基于公式（6）的定義，輸入其他9名受試者不同睡眠時(shí)相的樣本數(shù)據(jù)，得到11名受試者Fpz-Cz導(dǎo)聯(lián)下的睡眠各期快慢同步比均值，見(jiàn)表5。

另外，使用11名受試者Pz-Oz導(dǎo)聯(lián)EEG數(shù)據(jù)作睡眠各期快慢同步比分析，得到睡眠各期快慢同步比均值，見(jiàn)表6。

表5 11名受試者睡眠各期快慢同步比平均值（Fpz-Cz）

表6 11名受試者睡眠各期快慢同步比平均值（Pz-Oz）

對(duì)11名受試者睡眠各期的快慢同步比值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組數(shù)據(jù)均滿(mǎn)足正態(tài)性檢驗(yàn)，作方差齊性檢驗(yàn)，由于各組間P＜0.001，方差不齊，使用Dunnett T3組間檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果見(jiàn)表7。

表7 11名受試者睡眠各期快慢同步比組間統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果

從表5、6可以得出結(jié)論，整體而言2個(gè)導(dǎo)聯(lián)睡眠各期的快慢同步比規(guī)律性一致。隨著睡眠的加深，快慢同步比逐漸增大，在快速眼動(dòng)期又有所減小。說(shuō)明隨著睡眠的加深，EEG信號(hào)相位耦合能量逐漸由高頻向低頻遷移，到快速眼動(dòng)期再向高頻遷移。本文定義的快慢同步比反映了睡眠過(guò)程中幅值相位耦合關(guān)系的變化。由表7可知，11名受試者睡眠五期各組間快慢同步比大多有顯著性差異。但不同受試者由于年齡、外界刺激、身體狀態(tài)等不同，睡眠五期快慢同步比的組間差異有所不同，相同受試者2個(gè)導(dǎo)聯(lián)的組間差異也有所不同。對(duì)于Fpz-Cz導(dǎo)聯(lián)而言，效果最好的是受試者SC4002E0和SC4052E0，其各組間快慢同步比均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于Pz-Oz導(dǎo)聯(lián)而言，效果最好的是受試者SC4002E0、SC4042E0和SC4032E0，各組間均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。將快慢同步比應(yīng)用于2個(gè)EEG導(dǎo)聯(lián)，表明快慢同步比在不同導(dǎo)聯(lián)EEG數(shù)據(jù)中作睡眠分期的穩(wěn)定性。

綜上可得出結(jié)論：本研究定義的雙譜域快慢同步比可以作為睡眠分期的一個(gè)有效特征，且具有普遍性。

3 結(jié)論與討論

本文研究睡眠EEG的雙譜特性，在雙譜域定義快慢同步比作睡眠分期研究。將文章定義的快慢同步比應(yīng)用于11名受試者睡眠EEG數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)每名受試者睡眠分期有效，2種EEG導(dǎo)聯(lián)下睡眠五期各期快慢同步比大多有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，也說(shuō)明快慢同步比這一特征對(duì)睡眠分期具有有效性和普遍性。因此，可以將本文定義的雙譜域快慢同步比應(yīng)用于睡眠自動(dòng)分期。快慢同步比定量分析了不同睡眠時(shí)相的EEG幅值相位耦合信息，為睡眠自動(dòng)分期提供了更多思路。

EEG雙譜分析除了可以用于睡眠分期外，還可用在很多方面，如：麻醉深度的檢測(cè)、癲癇的預(yù)測(cè)、注意力程度的分析等。黃力宇團(tuán)隊(duì)[16-17]發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)病時(shí)EEG的雙相關(guān)系數(shù)值比發(fā)病前和發(fā)病結(jié)束后的系數(shù)值要高得多。將雙相關(guān)系數(shù)和加權(quán)雙譜中心作為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸入時(shí)可提前12～24 s預(yù)報(bào)癲癇的發(fā)作。杜英舉[18]將雙譜應(yīng)用于注意力程度分析也取得了較好的結(jié)果?？梢哉f(shuō)雙譜分析作為最簡(jiǎn)單的高階譜分析，對(duì)分析典型的非線(xiàn)性信號(hào)有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。另外，雙譜分析在心電、機(jī)械電子學(xué)也有廣泛的應(yīng)用[19-20]。

本研究不足之處在于，選擇快慢同步比最優(yōu)定義時(shí)僅對(duì)2名受試者Fpz-Cz導(dǎo)聯(lián)EEG數(shù)據(jù)的快慢同步比作了組間統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，可以說(shuō)僅僅是選擇了一個(gè)相對(duì)最優(yōu)的定義。但觀察每種定義下的快慢同步比對(duì)睡眠分期均有效，且每種定義下睡眠各期的數(shù)據(jù)趨勢(shì)是一致的，只是各睡眠時(shí)相間的差異性略有不同，也證明了將快慢同步比用作睡眠分期是正確且有理論依據(jù)的。另外，本文僅研究了高階譜領(lǐng)域中最簡(jiǎn)單的雙譜（三階譜），如需分析3組頻帶甚至更多頻帶間的相位耦合信息，可以對(duì)四階及以上的高階譜作研究并對(duì)睡眠各期的差異性作定量分析。