精神分裂癥患者腦電圖研究綜述

潘智林，熊冬生，李嘉慧，周 靜，吳 凱，3，4，5，6*

（1.華南理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，廣州 510006；2.廣東省精神疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心，廣州 510370；3.廣州市惠愛醫(yī)院，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州 510370；4.廣東省老年癡呆診斷與康復(fù)工程技術(shù)研究中心，廣州 510500；5.國家醫(yī)療保健器具工程技術(shù)研究中心，廣州 510500；6.日本東北大學(xué)加齡醫(yī)學(xué)研究所機能畫像醫(yī)學(xué)研究室，日本仙臺 980-8575）

0 引言

精神分裂癥是一種病因未明、臨床分型多的重性精神疾病，具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率和高發(fā)于青壯年等特點，陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能損傷是該病的三大核心癥狀群。其中，陽性癥狀主要表現(xiàn)為幻覺、妄想、怪異行為、不恰當(dāng)情感等，陰性癥狀主要表現(xiàn)為情感遲鈍、意志減退、社交退縮、快感缺失、語言貧乏等，而認(rèn)知功能損傷主要表現(xiàn)為工作學(xué)習(xí)記憶力下降、執(zhí)行功能障礙、注意力下降、言語障礙等[1-3]。

腦電圖（electroencephalogram，EEG）反映的是皮質(zhì)及皮質(zhì)下神經(jīng)元群突觸后電位的總和[4]。與MRI相比，EEG的時間分辨力更高，可達毫秒級別，但空間分辨力卻低于MRI[5]。此外，EEG還具有價格低、無輻射、環(huán)境要求易滿足，無需將被試者限制于狹小的空間中，從而避免被試者產(chǎn)生幽閉恐懼癥的優(yōu)點。

早在1939年EEG就被用于精神分裂癥的研究[6]。但早期依賴于人工分析的EEG研究缺乏客觀性，且EEG的個體差異性大，精神分裂癥患者是否存在EEG的改變存在爭議?，F(xiàn)在，隨著分析方法的改進以及對腦電生理學(xué)的深入研究，EEG已經(jīng)成為精神分裂癥研究的主要工具之一。

本文將對EEG與大腦認(rèn)知功能和精神分裂癥患者的EEG研究進行綜述，分析目前精神分裂癥患者EEG研究存在的不足，并針對這些不足提出展望。

1 EEG與大腦認(rèn)知功能

不同部位、不同頻率成分的EEG振蕩可以反映不同的認(rèn)知功能，EEG振蕩的相位、波形、不同部位以及不同頻率間的互信息都蘊含著諸多信息。腦電信號分析流程如圖1所示。

圖1 腦電信號分析流程

θ振蕩（4~8 Hz）起源于海馬中的邊緣結(jié)構(gòu)，與個體的行為監(jiān)控、認(rèn)知控制、工作記憶及情景記憶、強化學(xué)習(xí)和時序?qū)W習(xí)等有關(guān)[7-11]。Moreau等[11]在身體部位視覺刺激實驗中指出，枕-顳區(qū)域的θ振蕩參與身體部位的視覺感知過程。李松等[12]通過字母工作記憶任務(wù)發(fā)現(xiàn)，隨著記憶負(fù)荷的增大，前額葉皮質(zhì)θ振蕩的能量相對于頂枕葉明顯上升，這表明在工作記憶中θ振蕩發(fā)揮了重要的作用，且相對于頂枕葉，前額葉的活躍程度更高。

α振蕩（8~13 Hz）與感知、認(rèn)知等過程相關(guān)。人類的α振蕩遍布整個腦皮質(zhì)，但不同腦區(qū)皮質(zhì)產(chǎn)生α振蕩的機制可能不同，具有不同的生理意義[13-14]。Sin等[14]在刺激匹配任務(wù)和睜閉眼任務(wù)中發(fā)現(xiàn)，與失活階段相比，激活階段枕葉α振蕩的同步范圍減小，額葉α振蕩的同步范圍增大，這表明額葉和枕葉α振蕩的發(fā)生機制可能不同，并且有著不同的生理意義。此外，α振蕩的幅值可以反映相應(yīng)腦區(qū)的功能抑制情況，大幅值α振蕩與低認(rèn)知狀態(tài)相關(guān)，即相應(yīng)執(zhí)行認(rèn)知功能的腦區(qū)被抑制[14]。

β振蕩（13~30 Hz）主要出現(xiàn)在感覺運動皮層，偶極子源定位表明β振蕩的源位于初級運動區(qū)的中央溝前壁，與注意力、感知、認(rèn)知等相關(guān)[15-16]。而枕葉、頂葉和前額葉β振蕩能量的增加與短期記憶有關(guān)[17]。

γ振蕩（30~60 Hz）起源于丘腦底蒼白球反饋環(huán)[18]，是整合大腦信息的一種機制，反映了包括感官加工、注意力、記憶和運動控制在內(nèi)的許多功能域的局部計算，與認(rèn)知功能緊密相關(guān)。精神分裂癥患者EEG表現(xiàn)為較少的γ振蕩，可能與精神分裂癥中大腦區(qū)域的異常功能連接有關(guān)[19]。此外，有研究指出頂枕葉皮層頭皮腦電γ振蕩功率（30 Hz以上）的短暫增加可能與任務(wù)相關(guān)的眼球運動有關(guān)[19]。

此外，神經(jīng)活動中的時相關(guān)系也是大腦腦區(qū)之間信息整合和協(xié)調(diào)的主要機制[20]。大腦正常運作，神經(jīng)元活動在時間和空間上就會有一定的協(xié)調(diào)性，當(dāng)處于不同的任務(wù)狀態(tài)下時，會激活不同的腦區(qū)，神經(jīng)元的相互關(guān)聯(lián)就會有所不同，從而產(chǎn)生不同的空間相位特征。

精神分裂癥患者存在多種認(rèn)知功能損傷，反映在認(rèn)知負(fù)載下的EEG為對不同頻帶振蕩的異常調(diào)節(jié)，以及不同腦區(qū)間腦電信號的空間相位關(guān)系失常，進一步表現(xiàn)為異常的腦網(wǎng)絡(luò)連接。

2 精神分裂癥患者EEG研究

近年來，精神分裂癥患者EEG研究主要集中在認(rèn)知負(fù)載狀態(tài)下的EEG分析，研究各種認(rèn)知任務(wù)中EEG的功率、同步性、相干性以及腦網(wǎng)絡(luò)連接等，主要分析方法有時頻方法、腦網(wǎng)絡(luò)、微狀態(tài)等。

2.1 時頻分析

精神分裂癥患者EEG表現(xiàn)為額葉、頂葉和顳葉的α、β振蕩調(diào)制能力減弱，額頂葉注意網(wǎng)絡(luò)的γ振蕩能量顯著降低。此外，精神分裂癥患者EEG還存在病理性的δ振蕩（1~4 Hz）或θ振蕩增加。總體而言，精神分裂癥患者EEG低頻振蕩強于健康對照，而高頻振蕩則弱于健康對照。

Ludwig等[21]在工作記憶任務(wù)中發(fā)現(xiàn)，相比健康對照，精神分裂癥患者EEG表現(xiàn)出較弱的前額葉β功率調(diào)制。另外，Csukly等[22]發(fā)現(xiàn)低頻β振蕩（12~16 Hz）與情緒加工有關(guān)，消極圖片刺激下，精神分裂癥患者EEG右側(cè)頂枕葉和顳葉中檢測到的β振蕩事件相關(guān)去同步顯著弱于健康對照，結(jié)合陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS），發(fā)現(xiàn)β振蕩事件相關(guān)去同步降低的患者在心理社會功能方面表現(xiàn)出更顯著的陰性癥狀。此外，Erickson等[23]還發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，精神分裂癥患者EEG在視覺工作記憶延遲期間顯著降低了α和β振蕩的抑制。這說明α和β振蕩與精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損傷有關(guān)，尤其是與工作記憶相關(guān)。另外，β振蕩還與精神分裂癥的陰性癥狀相關(guān)。

精神分裂癥患者γ振蕩的能量顯著降低。Brennan等[24]發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者EEG中γ振蕩同步性異常不是特定于感知或低階認(rèn)知處理，還與高階認(rèn)知功能相關(guān)，并且額頂葉注意網(wǎng)絡(luò)在注意力處理期間未能充分參與γ振蕩的同步連接。Sun等[18]指出，精神分裂癥患者EEG的聽覺穩(wěn)態(tài)響應(yīng)40 Hz γ振蕩的能量顯著低于健康對照，鎖相因子和試驗間相位相干性指數(shù)也均低于健康對照。其中，γ振蕩能量的異常與γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元的缺陷相關(guān)，精神分裂癥患者的γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元的突觸數(shù)量減少，γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元對神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和重吸收功能明顯減弱，因此，γ振蕩的異常被認(rèn)為是精神分裂癥患者腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能連接缺陷的結(jié)果。而這也反映出γ振蕩很可能是精神分裂癥早期的電生理學(xué)標(biāo)記物。

此外，Endres等[25]在回顧性研究中指出，有7%的精神分裂癥患者EEG存在病理性、間歇性δ振蕩或θ振蕩增加，相比之下，只有1%的健康對照出現(xiàn)此類病理性EEG。單側(cè)邏輯回歸分析揭示，此類病理性EEG與精神分裂癥的診斷存在關(guān)聯(lián)。

2.2 腦網(wǎng)絡(luò)研究

精神分裂癥患者EEG在認(rèn)知任務(wù)中，對額葉、中央腦區(qū)、枕葉、頂葉的α、θ和γ振蕩的調(diào)制能力減弱，在腦網(wǎng)絡(luò)中反映為對聚類系數(shù)和小世界調(diào)制能力的減弱，可能的原因是精神分裂癥患者在認(rèn)知任務(wù)中腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)受損。

孫麗婷等[26]用鎖相值構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，在工作記憶任務(wù)中，精神分裂癥患者EEG右側(cè)額葉和枕葉電極間α、θ振蕩相關(guān)性均低于健康對照，而頂葉電極間γ振蕩的相關(guān)性高于健康對照。Krukow等[27]用相位滯后指數(shù)（phase lag index，PLI）構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者中央腦區(qū)θ振蕩的PLI值顯著增強，而前額葉低頻α振蕩（8~10 Hz）的PLI顯著減弱。靜息態(tài)彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究指出[28-31]，精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)失連接與認(rèn)知減緩相關(guān)。另外，中央腦區(qū)感覺運動皮質(zhì)的整合受損與精神分裂癥患者的認(rèn)知控制相關(guān)[31]。這說明前額葉低頻α振蕩和感覺運動皮質(zhì)θ振蕩的異常功能連接與精神分裂癥患者認(rèn)知功能損傷緊密相關(guān)。

另外，Gomez-Pilar等[32]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者EEG在聽覺刺激前有較大的特征聚類系數(shù)和小世界屬性，而在刺激響應(yīng)階段，聚類系數(shù)較低，特征路徑變長。與健康對照相比，精神分裂癥患者表現(xiàn)出較弱的聚類系數(shù)和小世界屬性調(diào)制能力，這與工作記憶直接相關(guān)，和患者的刺激響應(yīng)潛伏期呈負(fù)相關(guān)。此后，Gomez-Pilar等[33]還用基于相位的耦合方法構(gòu)建θ振蕩腦網(wǎng)絡(luò)，精神分裂癥患者和健康對照的EEG在聽覺刺激前到刺激響應(yīng)階段，腦網(wǎng)絡(luò)邊的權(quán)重值均增加，但精神分裂癥患者的增加顯著小于健康對照。這表明在認(rèn)知負(fù)載下，精神分裂癥患者EEG θ振蕩腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)受損，且θ振蕩腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)與認(rèn)知功能密切相關(guān)。

2.3 微狀態(tài)研究

有研究[34-35]指出，在靜息狀態(tài)下，精神分裂癥和22q11.2缺失綜合征患者EEG具有相似的微狀態(tài)時間動力學(xué)特征。與健康對照相比，精神分裂癥和22q11.2缺失綜合征患者EEG均表現(xiàn)為C類微狀態(tài)增加、D類微狀態(tài)減少以及B類微狀態(tài)向C類微狀態(tài)轉(zhuǎn)換增加，進一步指出22q11.2的缺失是精神分裂癥重要的風(fēng)險因子之一，微狀態(tài)時間動力學(xué)（特別是C類微狀態(tài)）的改變是精神分裂癥重要的電生理學(xué)標(biāo)志物之一。

2.4 其他分析方法

失匹配負(fù)波（mismatch negativity，MMN）是一種由聽覺刺激引起的EEG成分，在精神分裂癥患者中減少。Taylor等[36]以MMN為分類特征，用支持向量機對精神分裂癥患者和健康對照進行分類，準(zhǔn)確率達80.48%。另外，Larsen等[37]發(fā)現(xiàn)，22q11.2缺失綜合征患者在額中央?yún)^(qū)的MMN有更負(fù)的N1成分，但MMN反應(yīng)沒有顯著差異，且初級聽覺皮層內(nèi)以及右側(cè)額下回和右側(cè)顳上回之間的有效連接減少。這說明與精神分裂癥患者相比，22qq11.2缺失綜合征患者MMN的神經(jīng)機制相對完善。此外，Roach等[38]指出，與健康對照相比，精神分裂癥患者EEG中40 Hz γ振蕩聽覺穩(wěn)態(tài)響應(yīng)的相位角有明顯延遲，利用相位角特征進行分類，精確率達85%。

2.5 研究總結(jié)

在精神分裂癥患者中，額、顳、頂、枕多個腦區(qū)均出現(xiàn)EEG異常，反映為對額葉、枕葉低頻振蕩和頂葉高頻振蕩的異常調(diào)制。其中，病理性增加的θ振蕩與精神分裂癥的診斷存在相關(guān)性，且精神分裂癥患者EEG θ振蕩腦網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)調(diào)節(jié)受損，表明自發(fā)θ振蕩的調(diào)制機制可能是精神分裂癥重要的病理學(xué)機制之一。

22q11.2缺失綜合征是精神分裂重要的風(fēng)險因子。腦連接研究指出，精神分裂癥和22q11.2缺失綜合征患者EEG在額、顳葉的連接異常，特別是初級聽覺皮層內(nèi)的連接異常，表現(xiàn)為異常的MMN[38]。另外，精神分裂癥和22q11.2缺失綜合征具有相似的微狀態(tài)時間動力學(xué)，這指出精神分裂癥在微狀態(tài)時間動力學(xué)和額、顳葉連接的異常與22q11.2可能有內(nèi)在的聯(lián)系。而聽覺誘發(fā)電位（特別是MMN和γ振蕩）和C類微狀態(tài)動力學(xué)的改變是精神分裂癥重要的電生理學(xué)標(biāo)記物。

3 精神分裂癥EEG研究存在的不足

首先，EEG本身具有復(fù)雜性，無法反映大腦深部的電活動，無法反映對少量乃至單個神經(jīng)元的電活動，個體差異性大，又受認(rèn)知行為和思維狀態(tài)的影響[4]。另外，EEG的空間分辨力較低，無法精確定位，諸多認(rèn)知行為的神經(jīng)機制尚未明確。其次，精神分裂癥的病因尚未明確，且分型多，臨床癥狀多，患者之間的差異性大。再次，眾多研究中所納入的患者多數(shù)為用藥的慢性患者，未用藥的也僅限于首發(fā)患者。最后，不同抗精神病藥對EEG有不同的影響，目前的研究中還未能有效排除藥物對EEG的影響。

4 展望

精神分裂癥患者的EEG存在諸多異常，且這些異常與多種認(rèn)知功能損傷相關(guān)，單從EEG上并不能為精神分裂癥病理學(xué)機制的探索提供完整的思路。未來在聯(lián)合EEG、MRI以及神經(jīng)生化等多方位研究的同時，還應(yīng)深入更小范圍神經(jīng)電活動和腦電源分析，探討與認(rèn)知功能損傷相關(guān)的腦深部結(jié)構(gòu)，以為精神分裂癥的病理學(xué)機制的認(rèn)識提供新的思路。此外，還需要深入研究抗精神病藥物的藥理學(xué)機制以及藥物對EEG的影響。另外，研究應(yīng)該更多地納入首發(fā)精神分裂癥患者和患者的親屬，這對精神分裂癥早期電生理學(xué)標(biāo)記物以及精神分裂癥的早期診斷有重要意義。