益心通絡(luò)膠囊防治微循環(huán)障礙的機(jī)制研究*

孟憲亮

冠脈微循環(huán)是微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈構(gòu)成的循環(huán)系統(tǒng)，是保證心臟完成正常生理活動(dòng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[1]。冠脈微循環(huán)障礙直接影響心臟的功能、代謝，是冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素[2]。研究指出，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致冠脈微循環(huán)障礙發(fā)生的重要病理因素[3]。內(nèi)皮細(xì)胞損傷因子(ET-1)是一種血管活性多肽，其水平升高可促進(jìn)血管強(qiáng)烈收縮，引起血液流變學(xué)改變，誘發(fā)微循環(huán)障礙[4]。炎癥細(xì)胞因子(IL-6、hs-CRP)不僅可以直接引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂，加重微循環(huán)障礙的發(fā)生，同時(shí)又是導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損的直接因素[5]。因此，抑制炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能是治療冠脈微循環(huán)障礙的重要靶點(diǎn)。前期研究已表明，益心通絡(luò)膠囊能改善冠脈微循環(huán)病變，增強(qiáng)心功能，減輕心肌損傷，但未涉及其發(fā)病機(jī)制研究[6]。本研究重點(diǎn)觀察了益心通絡(luò)膠囊在改善冠脈微循環(huán)障礙方面的作用機(jī)制，力求為中醫(yī)學(xué)在治療冠脈微循環(huán)障礙方面提供新的臨床方法及方藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2018年1月—2019年1月在泰安市中醫(yī)醫(yī)院住院診斷為冠心病PCI術(shù)后微循環(huán)障礙患者80例，根據(jù)其進(jìn)入臨床觀察先后順序選擇隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組40例。治療組40例：男19例，女21例；年齡43～75歲，平均年齡(59.33±6.26)歲；合并高血壓病26例，糖尿病14例，心律失常7例。對(duì)照組40例：男17例，女23例；年齡42～74歲，平均年齡(60.15±7.03)歲；合并高血壓病23例，糖尿病12例，心律失常9例。2組治療過程中病例無脫落。治療組與對(duì)照組在性別、年齡及伴隨疾病等一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)冠心病PCI術(shù)后微循環(huán)障診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)所有患者行冠脈造影測定微循環(huán)阻力系數(shù)(IMR)值，以IMR=32U為界值，判定冠脈微循環(huán)障礙與否；2)符合TIMI血流分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中2級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：造影劑可完全充盈冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端，但造影劑充盈及清除的速度較正常冠狀動(dòng)脈延緩(大于3個(gè)心動(dòng)周期)。中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，結(jié)合《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》制定氣虛血瘀痰阻證型。主癥：胸悶，胸痛，心悸，氣短；次癥：自汗，疲倦乏力，身體困重，咳嗽，咳痰，食少，不寐；舌脈：舌暗紅或紫暗，苔薄黃或黃厚膩；脈弦滑或滑數(shù)。具備主癥2個(gè)及以上，次癥3個(gè)及以上者，結(jié)合舌象、脈象可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1)符合冠心病PCI術(shù)后出現(xiàn)冠脈微循環(huán)障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)符合中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀，痰濁阻絡(luò)證型；3)年齡40～76歲，男女性別不限；4)受試者自愿參加，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1)急性心肌梗死、心功能不全及其他器質(zhì)性心臟病伴隨嚴(yán)重心律失常者；2)可疑主動(dòng)脈夾層，自身免疫性疾病、出血性疾病、合并腫瘤者；3)年齡在40歲以下，76歲以上者；4)不能按規(guī)定用藥，無法判定療效，或資料不全者。

1.5 治療方法2組均給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療：阿司匹林腸溶片(100 mg/片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，1片/d)；硫酸氫氯吡格雷(25 mg/片，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，3片/d)；瑞舒伐他汀鈣(5 mg/片，魯南貝特制藥有限公司，1片/d)；單硝酸異山梨酯緩釋片(40 mg/片，魯南貝特制藥有限公司，1片/d)；高血壓、糖尿病、心律失?？刂圃诶硐敕秶畠?nèi)，根據(jù)病情，酌情給予藥物。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用益心通絡(luò)膠囊(魯藥制 ZBZ1789：黃芪、人參、麥冬、丹參、降香、枳殼、川芎、茯苓、制半夏、瓜蔞、薤白、陳皮、甘草)，每次4粒，3次/d。2組療程均為8周，比較治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化。

1.6 觀察指標(biāo)1)觀察治療前后中醫(yī)癥狀療效及總積分：胸悶、胸痛、心悸、氣短主癥及自汗、疲倦乏力、身體困重、咳嗽、咳痰、食少，不寐次癥，主癥按輕、中、重分別計(jì)2、4、6分，次癥按輕、中、重分別計(jì)1、2、3分。2)微循環(huán)阻力系數(shù)(IMR)、慢血流現(xiàn)象(CSFP)檢測：治療前后分別檢測2組患者的 IMR、TIMI血流判定微循環(huán)障礙程度。3)內(nèi)皮細(xì)胞損傷因子(ET-1)檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測治療前后患者血漿 ET-1 水平變化，試劑盒由武漢華美物科技有限公司提供(CSB—E07007 h)，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。4)白細(xì)胞介素6(IL-6)檢測：采用羅氏Cosbase601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)檢測血清 IL-6 含量，嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行。 5)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)檢測：采用西門子BN ProSpec全自動(dòng)蛋白分析儀檢測血清 hs-CRP 含量，嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行。6)安全性評(píng)價(jià)：治療前后進(jìn)行肝、腎功能，血、尿、大便常規(guī)檢查，監(jiān)測不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)1)中醫(yī)癥狀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]。療效指數(shù)(N)=(療前總分值-療后總分值)/療前總分值×100%。顯效：癥狀、體征明顯改善，積分減少70%以上；有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，積分減少30%以上；無效：癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，積分減少小于30%；加重：癥狀、體征均有加重，積分減少小于0。2)微循環(huán)阻力判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)IMR=Pa×Tmm×(Pd-Pw)/(Pa-Pw)公式計(jì)算，IMR<25:正常；IMR>30:異常；25≤IMR≤30:灰色地帶。TIMI血流分級(jí)：TIMI 0級(jí)：無灌流，閉塞部位及遠(yuǎn)端無前向血流充盈；TIMIⅠ級(jí)：微灌流，造影劑通過閉塞部位，但在任一時(shí)刻都無通過閉塞段遠(yuǎn)端血管的前向血流；TIMIⅡ級(jí)：部分灌流，造影劑通過閉塞段并到達(dá)遠(yuǎn)端血管，但其充盈速度與正常血管相比明顯減慢；TIMI Ⅲ級(jí)：完全灌流，前向血流充盈遠(yuǎn)端血管快速而完全。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0進(jìn)行分析，定量資料在滿足正態(tài)性和方差齊性條件下進(jìn)行方差分析，組間比較采用 Dunnett檢驗(yàn)，定性資料采用卡方檢驗(yàn)，臨床等級(jí)資料采用 Ridit 分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后中醫(yī)癥狀療效比較治療組總有效率為85.0%，對(duì)照組總有效率為57.5%，經(jīng)Ridit分析，治療組中醫(yī)癥狀療效改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療后中醫(yī)癥狀療效比較 (例，%)

注：與對(duì)照組比較，1)P<0.05

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較與治療前比較，治療組中醫(yī)癥狀總積分顯著降低(P<0.01)，對(duì)照組總積分降低(P<0.05)；2組治療后比較，治療組中醫(yī)癥狀總積分改善顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較(例，

注：與本組治療前比較，1)P<0.01，3)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.01

2.3 2組患者治療前后IMR、ET-1比較組內(nèi)比較，2組治療后IMR、ET-1指標(biāo)均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；治療后2組間比較，治療組改善微循環(huán)阻力系數(shù)、內(nèi)皮細(xì)胞損傷因子均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后IMR、ET-1比較 (例，

注：與本組治療前比較，1)P<0.01，4)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.01，3)P<0.05

2.4 2組患者治療后TIMI血流分級(jí)比較治療組TIMI血流分級(jí)以Ⅲ級(jí)為主，改善率為72.5%，對(duì)照組改善率為50.0%，經(jīng)Ridit分析，治療組TIMI血流分級(jí)改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療后TIMI血流分級(jí)比較 (例，%)

注：與對(duì)照組比較，1)P<0.05

2.5 2組患者治療前后IL-6、hs-CRP比較治療組IL-6、hs-CRP水平較治療前顯著下降(P<0.01)，對(duì)照組炎癥因子水平下降(P<0.05)；2組治療后比較，治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。見表5。

表5 2組患者治療前后IL-6、hs-CRP指標(biāo)比較 (例，

注：與本組治療前比較，1)P<0.01，4)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05，3)P<0.01

2.6 安全性評(píng)價(jià)2組治療前后肝、腎功能，血、尿、大便常規(guī)未見異常，未出現(xiàn)藥物過敏及其他不良反應(yīng)。

3 討論

根據(jù)冠脈微循環(huán)障礙臨床表現(xiàn)和發(fā)病特點(diǎn)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”“真心痛”等疾病的范疇。其病性乃屬本虛標(biāo)實(shí)之證，由氣血陰陽虧虛，氣滯、寒凝、痰濁、血瘀所致。隨著對(duì)本病研究的深入，現(xiàn)代醫(yī)家逐步認(rèn)識(shí)到氣痰瘀在本病發(fā)病過程中起到的重要作用[8～10]?！夺t(yī)林改錯(cuò)》言：“元?dú)饧刺摚夭荒苓_(dá)于血管，血管無氣……血無氣載則必瘀凝”?！蹲C因脈治》載：“胸痹之因……飲食不節(jié)，饑飽損傷，痰凝血滯，中焦混濁，則閉食悶痛之證作矣”。本病患者多年邁體虛，氣機(jī)失調(diào)，加之嗜食膏梁厚味，易傷脾胃，聚濕生痰，痰濁不化，郁久化熱，灼血成瘀，痹阻心脈，則發(fā)為本病。因此，益氣活血，化痰通絡(luò)是本病的重要治法。

血管內(nèi)皮調(diào)節(jié)血管壁的動(dòng)態(tài)平衡是通過內(nèi)分泌以及激素樣反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的，內(nèi)皮因子的功能失調(diào)可引起血管舒張異常，導(dǎo)致微血管功能障礙的發(fā)生[11]。ET-1是最強(qiáng)的血管收縮活性多肽，可引起冠狀動(dòng)脈和全身動(dòng)脈的收縮，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的增生及動(dòng)靜脈血栓的形成，是造成冠脈痙攣或閉塞，加重心肌缺血、缺氧的重要因素[12,13]。Pekdemir等[14]研究指出，慢血流患者血漿ET-1水平釋放增加，患者存在內(nèi)皮功能受損。而血漿ET-1水平越高，冠脈病變發(fā)生支數(shù)越多、狹窄程度越大[15]。本研究結(jié)果表明，冠脈支架植入患者血漿內(nèi)皮細(xì)胞損傷因子水平升高，存在微循環(huán)障礙，給予益心通絡(luò)膠囊治療后，其血漿水平下降，說明益心通絡(luò)膠囊可降低ET-1水平，改善微循環(huán)障礙。

炎癥反應(yīng)不僅可以誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，又可進(jìn)一步加重冠脈慢血流現(xiàn)象的發(fā)生。研究指出，冠脈慢血流患者TIMI血流幀數(shù)與hs-CRP、IL-6具有正相關(guān)性[16]。hs-CRP是反映冠脈斑塊炎癥狀態(tài)的敏感指標(biāo)，能增加單核細(xì)胞誘導(dǎo)蛋白1和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，影響冠狀動(dòng)脈的微循環(huán)血流[17,18]。IL-6起到中樞性的炎癥調(diào)節(jié)作用，在炎癥過程中大量的炎性細(xì)胞浸潤和激活，引起強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答過程，其介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附可增加心肌細(xì)胞損傷和冠脈慢血流的發(fā)生[19]。同時(shí)，這些炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附和級(jí)聯(lián)可導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷，而內(nèi)皮損傷又可進(jìn)一步導(dǎo)致冠脈微循環(huán)障礙的發(fā)生[20]。

本研究結(jié)果顯示，冠脈微循環(huán)患者其炎癥細(xì)胞因子水平升高，血管內(nèi)皮損傷增加，微循環(huán)阻力系數(shù)增大，TIMI血流分級(jí)加重，提示hs-CRP、IL-6、ET-1可導(dǎo)致患者冠脈微循環(huán)病變，增加中醫(yī)癥狀積分。在給予益心通絡(luò)膠囊治療后，可降低炎癥因子水平，減輕血管內(nèi)皮損傷，降低IMR系數(shù)，促進(jìn)TIMI血流恢復(fù)，糾正中醫(yī)癥狀積分，在冠脈微循環(huán)病變中起到積極的治療作用。