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    右歸丸對激素抵抗型腎病綜合征大鼠模型及SD蛋白的影響*

    2019-10-17 10:13:14王新斌薛國忠陳威辛戴恩來
    光明中醫(yī) 2019年17期
    關(guān)鍵詞:右歸丸潑尼松尿蛋白

    王新斌 薛國忠 陳威辛 戴恩來

    激素抵抗型腎病綜合征是一種常見的多因素所致的病癥,作為腎病綜合征事件的高危因素,常易發(fā)展為終末期腎病而危及患者的生命[1]。近年來隨著基因診斷技術(shù)的突飛猛進(jìn),越來越多的研究表明SRNS本質(zhì)是足細(xì)胞相關(guān)蛋白基因突變所致[2]。Nephrin、Podocin是近年發(fā)現(xiàn)的SD蛋白組分,已研究顯示其蛋白的表達(dá)或分布異常是蛋白尿形成機(jī)制中的關(guān)鍵因素[3,4]。中醫(yī)認(rèn)為SRNS發(fā)病的主要原因是脾腎陽虛,依據(jù) “益火之源,以消陰翳”理論,我們研究團(tuán)隊(duì)前期采用右歸丸治療激素抵抗型腎病綜合征患者取得滿意的療效[5,6]。本研究通過復(fù)制非免疫因素介導(dǎo)的阿霉素所致激素抵抗型腎病綜合征,探討右歸丸在SRNS中的增敏作用。

    1 材料與方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)動物SPF級Wistar大鼠60只,雄性,體質(zhì)量(180±20)g,由甘肅中醫(yī)藥大學(xué)科研實(shí)驗(yàn)中心提供,動物合格證號:6200100000025,許可證號:SCXK(甘)2015-0002。動物飼養(yǎng)于SPF實(shí)驗(yàn)中心,室溫22℃,輻照滅菌SPF級大鼠飼料喂養(yǎng),給藥前禁食12 h,自由飲水。

    1.2 藥物阿霉素(AD,Solarbio,批號111C024,規(guī)格:25 mg/支);醋酸潑尼松片(浙江仙據(jù)制藥股份有限公司,批號140146,規(guī)格:5 mg/片);右歸丸(北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠,國藥準(zhǔn)字號Z11021040,規(guī)格:9 g/丸)。

    1.3 主要試劑及儀器肌酐檢測試劑盒(批號:YZB/GER2659-2018),尿素氮檢測試劑盒(批號:YZB/GER0315-2018),總蛋白檢測試劑盒(批號: YZB/GER3253-2018),白蛋白檢測試劑盒(批號:YZB/GER1029-2018),三酰甘油檢測試劑盒(批號:YZB/GER5264-2018),膽固醇檢測試劑盒(批號:YZB/GER1324-2018),以上均由Roche Diagnostics Gmbh公司提供;全自動生化分析儀(羅氏公司,型號COBASC701);熒光顯微鏡(上海光學(xué)儀器廠,型號XSP-63XDV)。

    1.4 實(shí)驗(yàn)分組與給藥60只雄性SPF級Wistar大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周,按體質(zhì)量隨機(jī)分為正常組(10只)和造模組(50只)。參照文獻(xiàn)[7],造模組大鼠一次性尾靜脈注射阿霉素(6 mg/kg)建立激素抵抗型腎病綜合征大鼠模型,造模成功后采用隨機(jī)數(shù)字表法分為模型組,激素組,激素中藥高、中、低劑量組,正常組大鼠注射等劑量生理鹽水。2周后,依據(jù)人與大鼠用藥量換算方法計(jì)算用藥量[8]分別灌胃給藥,正常組、模型組給予等體積生理鹽水灌胃,激素組給予潑尼松片混懸液灌胃,劑量為6.3 mg/(kg·d);激素聯(lián)合中藥高、中、低組給予潑尼松混合右歸丸的混懸液灌胃,劑量分別為6.3/11.6 mg·kg-1·d-1、6.3/5.6 mg·kg-1·d-1、6.3/2.8 mg·kg-1·d-1,連續(xù)6周。

    1.5 觀察指標(biāo)

    1.5.1 生化指標(biāo)檢測末次給藥24 h后,將禁食不禁水16 h的動物用10%水合氯醛溶液以0.3~0.4 ml/100 mg腹腔注射,麻醉后心臟采血,用生化管收集血液6~8 ml,靜置2 h后離心。全自動生化儀檢測大鼠血清肌酐、尿素氮、總蛋白、白蛋白、總膽固醇、三酰甘油,24 h蛋白定量采用鄰苯三酚紅/鉬酸鹽比色法。

    1.5.2 腎組織Nephrin、Podocin免疫熒光染色固定的腎組織經(jīng)常規(guī)洗滌、脫水、透明、浸蠟、包埋、切片后行免疫組化法分析相關(guān)蛋白表達(dá),染色熒光顯微鏡下觀察拍照。

    2 結(jié)果

    2.1 用藥前后各組大鼠尿蛋白定量比較造模前24 h尿蛋白測定結(jié)果顯示,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P>0.05,具有可比性。至第2周出現(xiàn)大量尿蛋白,當(dāng)24 h尿蛋白定量>100 mg/kg表明造模成功。除空白組外,其他各組用藥前24 h尿蛋白量比較,P>0.05;用藥前后24 h尿蛋白量比較,模型組顯著增加,除潑尼松組外,各治療組均顯著下降,用藥后與模型組比較,P>0.05;激素中藥組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療6周后,激素中藥組24 h尿蛋白量顯著下降(P<0.05),各治療組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

    2.2 各組大鼠生化指標(biāo)比較與空白組比較,模型組TP與ALB水平顯著下降(P<0.05),總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、肌酐(Scr)與尿素氮(BUN)明顯升高(P<0.05)。提示造模后,AD大鼠體內(nèi)蛋白流失較為明顯,脂質(zhì)代謝紊亂,腎功能損傷;與模型組比較,各中藥治療組TP與ALB水平顯著上升(P<0.05),TC、TG、Scr與BUN明顯下降(P<0.05),潑尼松組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。表明右歸丸對激素抵抗型腎病綜合征大鼠模型各生理指標(biāo)的恢復(fù)和改善治療明顯,且高中低劑量組無明顯差異(P>0.05),表明治療效果無劑效關(guān)系。見表2。

    表1 各組大鼠用藥前后尿蛋白定量變化情況 (只,

    注:與空白組比較,1)P<0.05;與模型組比較,2)P<0.05;與潑尼松組比較,3)P<0.05

    表2 各組大鼠總蛋白、白蛋白及血脂的變化情況 (只,

    注:與空白組比較,1)P<0.05;與模型組比較,2)P<0.05;與潑尼松組比較,3)P<0.05

    2.3 各組大鼠Nephrin、Podocin的表達(dá)免疫熒光染色可見,與空白組比較,其他各組Nephrin、Podocin熒光表達(dá)均降低(P<0.05);與模型組相比較,除激素組外其他各組熒光部分恢復(fù),其表達(dá)優(yōu)于模型組(P<0.05);激素中藥高劑量組Nephrin、Podocin熒光表達(dá)高于中、低劑量組,具有明顯的量效關(guān)系。見圖1、圖2。

    圖1 Nephrin免疫組化結(jié)果(×200)

    圖2 Podocin免疫組化結(jié)果(×200)

    3 討論

    激素抵抗型腎病綜合征(steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS)是指經(jīng)規(guī)范化激素治療無效的腎病綜合征,屬于難治性腎病綜合征(refractory nephrotic syndrome,RNS)的一種類型[9], 是臨床慢性腎臟病中治療最為棘手,預(yù)后較差的病種。尾靜脈一次性注射阿霉素復(fù)制腎病綜合征模型,已廣泛應(yīng)用于中藥及其主要成分對腎臟保護(hù)作用的藥物篩選[10]。SRNS在病理上以微小病變(MCD)、系膜增生性腎小球腎炎(MesPGN)及局灶階段型腎小球硬化(FSGS)較為常見[11]。本研究采用此方法造模后,模型組大鼠在造模2周后出現(xiàn)大量的蛋白尿,生化指標(biāo)變化明顯,腎臟組織病理出現(xiàn)FSGS征象,表明實(shí)驗(yàn)成功建立了SRNS大鼠模型。

    蛋白尿是CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,足細(xì)胞的損傷是導(dǎo)致蛋白尿的關(guān)鍵環(huán)節(jié),同時大量的研究發(fā)現(xiàn),足細(xì)胞相關(guān)蛋白基因的突變是激素抵抗型腎病綜合征的本質(zhì)。足細(xì)胞裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)是覆蓋于足突裂隙間一層拉鏈樣膜狀電子致密結(jié)構(gòu),其不僅是血漿蛋白濾過的主要分子屏障,裂孔隔膜相關(guān)蛋白亦作為一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)平臺參與足細(xì)胞正常生理功能調(diào)節(jié)[12]。而足細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能的異常及損傷與足細(xì)胞裂孔隔膜蛋白“Nephrin、Podocin、CD2AP”表達(dá)異常密切相關(guān)。在病理?xiàng)l件下,裂孔隔膜信號平臺的關(guān)鍵分子異常表達(dá),最終導(dǎo)致激素抵抗型腎病綜合征的發(fā)生。Nephrin、Podocin、CD2AP相互作用所形成的分子鏈可能是SD的功能單位,與蛋白尿有直接的關(guān)系;調(diào)控Nephrin、Podocin、CD2AP表達(dá),就可以改善SD結(jié)構(gòu),減少蛋白尿,降低SRNS這一事件的發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)中,給藥6周后模型組Nephrin、Podocin的表達(dá)量明顯減少,各治療組除激素組外其他各組Nephrin、Podocin的分布部分恢復(fù),表達(dá)高于模型組,且24 h尿蛋白定量、血脂、腎功能改變顯著。由此可見,Nephrin、podocin的表達(dá)變化與SRNS大鼠尿蛋白的形成有一定的關(guān)系。右歸丸是明代醫(yī)家張景岳根據(jù)《難經(jīng)·三十六難》中“左腎,右命門”的理論而創(chuàng)制,因右腎屬火主陽,故“右歸””是“溫陽補(bǔ)腎,使元陽得歸其原”之義。導(dǎo)師戴恩來教授在中藥對SRNS增敏研究中發(fā)現(xiàn)腎病綜合征中醫(yī)辨證為脾腎陽虛證的患者,且在運(yùn)用激素治療的過程中陽虛證候不易改善者,療效較差,而當(dāng)輔以溫補(bǔ)腎陽藥物時,患者對激素的敏感性明顯增強(qiáng)[13]。同時臨床發(fā)現(xiàn)運(yùn)用右歸丸能降低患者耐藥基因MDR1、P-gp170的表達(dá)、上調(diào)GRα的表達(dá),從而增加SRNS患者對糖皮質(zhì)激素的敏感性。本研究中右歸丸聯(lián)合潑尼松組的相關(guān)指標(biāo)明顯優(yōu)于激素組,由此可見,采用中西醫(yī)雙重診斷,中西病癥結(jié)合模式能有效改善諸多臨床癥狀。

    通過實(shí)驗(yàn)可見,右歸丸聯(lián)合激素可以緩解AD誘導(dǎo)的SRNS大鼠病變進(jìn)程,它能有效提升血清總蛋白、白蛋白,降低24 h尿蛋白、血肌酐和血尿素氮,促進(jìn)足細(xì)胞裂孔膈膜功能的修復(fù),保持Nephrin、Podocin表達(dá)的完整性。我們推斷,右歸丸對激素的增敏作用,可能是保護(hù)腎臟,延緩SRNS進(jìn)展的作用機(jī)制之一。

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