抑木扶土法聯(lián)合恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化療效及對肝功能和肝纖維化指標(biāo)的影響*

邵小梅 王鳳敏 盧秉久

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染所致的乙肝肝硬化占肝硬化的首位[1]，臨床上根據(jù)主要并發(fā)癥的有無將其分為代償期及失代償期。代償期有輕度乏力、腹脹不適、食欲下降等非特異性癥狀。一旦遷延進展到失代償期，則會出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝腎綜合征等多種危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥，治療難，預(yù)后差，病死率高。臨床研究證實，肝纖維化及早期肝硬化是可逆轉(zhuǎn)的[2,3]，因此在肝硬化代償期采取積極有效治療至關(guān)重要。抗病毒藥與抗纖維化中藥配合應(yīng)用可有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化，延緩和減少失代償期肝硬化及肝癌的發(fā)生。發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥優(yōu)勢，為此我們采用抑木扶土法聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝后代償期肝硬化取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年5月—2016年5月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科收治確診的代償期乙肝肝硬化患者98例為研究對象。將研究對象按隨機數(shù)字表法分為對照組及觀察組各49例。對照組男28例，女21例；年齡32～55歲，平均(40.20±8.32)歲；病程11～15年，平均(10.12±4.81)年。觀察組男27例，女22例；年齡31～59歲，平均(40.81±8.57)歲；病程5～14年，平均(9.89±4.87)年。2組患者一般資料比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。患者知情同意，并經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)[4]及《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》[5]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)且實驗室指標(biāo)及影像學(xué)檢查結(jié)果符合；2)年齡18～65歲且HBVDNA陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)有失代償期肝硬化表現(xiàn)者 2)半年內(nèi)曾服用過抗病毒核苷類藥物者；3)同時感染其它型肝炎病毒者；4)妊娠或哺乳期婦女；5)伴心、腦、腎、胃腸、肺等嚴(yán)重原發(fā)病的患者；6)過敏體質(zhì)者。

1.3 治療方法2組患者均采取常規(guī)保肝支持、對癥治療，在此基礎(chǔ)上，對照組服用恩替卡韋(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格0.5 mg/片)0.5 mg空腹口服,1次/d；觀察組，加用抑木扶土法的中藥湯劑聯(lián)合恩替卡韋治療，主要組方有：太子參15 g，白術(shù)20 g，茯苓20 g，柴胡10 g，莪術(shù)6 g，郁金15 g，丹參15 g，三七6 g，白芍20 g，當(dāng)歸15 g。每日1劑，水煎出藥汁300 ml,早晚溫服150 ml/次。2組均連續(xù)治療6個月，囑患者放松心態(tài)，保持心情樂觀舒暢，飲食起居合理規(guī)律。

1.4 觀察指標(biāo)采用日立7600全自動生化分析儀及配套試劑、質(zhì)控品。對2組患者治療前后肝功能指標(biāo)進行檢測，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT,參考區(qū)間5.0～40.0 U/L)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST，參考區(qū)間8.0～40.0 U/L)、白蛋白(ALB,參考區(qū)間34.0～48.0 g/L)；采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清肝纖維化指標(biāo)：層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、III型前膠原(PC-III)和IV型膠原(IV-C)，操作嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)體系文件及相應(yīng)試劑說明書要求執(zhí)行。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照2011年的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》[5]。顯效：治療6個月后，主要癥狀得到明顯改善，肝體積不變，脾腫大穩(wěn)定或回縮，肝區(qū)無叩痛及壓痛，肝功能恢復(fù)正常；有效：主要癥狀有明顯好轉(zhuǎn)，肝體積不變，脾腫大穩(wěn)定或回縮，肝區(qū)無明顯叩痛及壓痛，肝功能指標(biāo)下降程度超過50%而未完全正常；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)甚至惡化?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者總體療效比較治療6個月后，觀察組總有效率為85.71%，高于對照組總有效率71.43%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者總體療效比較 (例，%)

注：與對照組比較，1)P<0.05

2.2 2組患者治療前后肝功能改善情況比較治療前2組ALT、AST、ALB指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組的ALT、AST含量均低于對照組，ALB含量高于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；同組治療后與治療前比較，差異具有顯著性(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后肝功能比較 (例，

注：與對照組比較，1)P<0.05；與同組治療前比較，2)P<0.01

2.3 2組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較治療前2組LN、HA、PC-III和IV-C指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組LN、HA、PC-III、IV-C均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；同組治療后與治療前比較，有顯著性差異(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清肝纖四項比較 (例，

注：與對照組比較，1)P<0.05；與同組治療前比較，2)P<0.01

3 討論

乙型肝炎病毒(HBV)介導(dǎo)的免疫應(yīng)答所造成的肝細(xì)胞持續(xù)反復(fù)損傷壞死，長期慢性刺激使肝竇內(nèi)肝星狀細(xì)胞(HSC)被激活，從而生成大量細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，合成大于降解，導(dǎo)致ECM過度沉積于肝內(nèi)，在彌漫性肝纖維化基礎(chǔ)上，如再發(fā)性肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和非正常再生，假小葉形成即為肝硬化。近二十多年的基礎(chǔ)和臨床研究表明肝纖維化與一定程度的肝硬化是可逆轉(zhuǎn)的[6]。代償期肝硬化是慢性乙型肝炎患者進展為肝硬化甚至肝癌的早期階段，可在有效抑制HBV病毒復(fù)制的同時聯(lián)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥，從整體上調(diào)理保護肝細(xì)胞，增強機體的抗病能力，借助肝臟的再生能力實現(xiàn)肝纖維化及早期肝硬化的逆轉(zhuǎn)，改善患者肝功能延緩甚至阻止失代償期的發(fā)生。對改善患者生存質(zhì)量，延長生命有重要意義[7～10]。

代償期肝硬化患者因存在發(fā)展至失代償期及終末期肝病或肝癌的風(fēng)險，近些年來，相關(guān)診療指南均建議盡早積極的抗病毒治療。新版的2015年中國指南建議對持續(xù)HBVDNA陽性存在肝硬化客觀依據(jù)時，無論ALT及HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療。恩替卡韋(ETV)為一種鳥嘌呤核苷類藥物，口服后吸收迅速，能有效抑制乙肝病毒多聚酶分泌及合成，阻斷HBVDNA的裝配及延伸，從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制，是目前應(yīng)用較廣的一線抗HBV藥物[11～13]。針對抗HBV復(fù)制的病因治療，可對肝纖維化起到一定減輕及逆轉(zhuǎn)作用[14],但作用有限；中醫(yī)藥在抗纖維化方面具有獨特優(yōu)勢，因此應(yīng)用中藥方劑與恩替卡韋聯(lián)合，以達(dá)到更好的治療效果。

中醫(yī)理論認(rèn)為肝屬木，主疏泄，主藏血，調(diào)暢全身氣機；脾屬土，主運化，主升清，主統(tǒng)血。肝脾同位于中焦，土得木而達(dá)之，木賴土以培之。乙肝后肝硬化多因濕熱疫毒內(nèi)侵于肝(木)，邪氣日久作祟，導(dǎo)致肝疏泄功能受損，肝氣郁滯；疫毒亢盛橫逆犯脾，則對脾(土)造成傷害，導(dǎo)致脾虛運化失常。肝郁脾虛，氣血不暢，瘀阻臟絡(luò)成積，故宜肝脾同調(diào)[15,16]。盧秉久教授為我院肝臟病科主任，遼寧省名中醫(yī)，臨床實踐總結(jié)認(rèn)為代償期肝硬化的主要病機為肝郁脾虛，擅用抑木扶土法[17]聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝后代償期肝硬化。抑木，即平抑肝臟，疏解肝郁；扶土，即培補脾胃，二者結(jié)合疏肝健脾以治療肝郁脾虛。組方中：柴胡、莪術(shù)、郁金起疏肝理氣，解郁之效；太子參、白術(shù)、茯苓起健脾益氣祛濕之效；丹參、白芍、當(dāng)歸、三七起養(yǎng)血活血，柔肝止痛之效。本藥方基于代償期肝硬化的濕、熱、毒、虛、瘀的病理機制采用攻、補、調(diào)等綜合方法，共同達(dá)到疏肝健脾，祛濕解毒，活血化瘀，軟堅散結(jié)之功效。現(xiàn)代藥理研究還證實柴胡、茯苓、白芍等中藥具有抗炎、改善機體微循環(huán)，促進肝膠原纖維的吸收與消散作用[18]；白芍總苷能明顯降低肝星狀細(xì)胞體外分泌的HA和PCIII水平，促進HSC凋亡，改善肝病理組織狀態(tài)等功能[19]。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用抑木扶土法中藥方劑的觀察組臨床總體有效率85.71%明顯高于單用恩替卡韋的對照組71.43%，且肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組，未發(fā)現(xiàn)與抑木扶土法中藥有關(guān)的不良反應(yīng)。因此，對代償期乙肝肝硬化采取中西醫(yī)結(jié)合方法治療，能起到協(xié)同助力、優(yōu)勢互補作用，是一種可行性高的治療方案。