血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1、環(huán)氧合酶-2、前列腺素E2水平與老年帕金森病患者非運動狀態(tài)的相關(guān)性

吳瑞 魏志杰 張麗

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563000)

帕金森病(PD)是一種中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其主要臨床癥狀包括運動癥狀如肌強(qiáng)直、姿勢反射障礙、運動遲緩、靜止性震顫等，非運動癥狀如認(rèn)知障礙、神經(jīng)精神癥狀、自主神經(jīng)癥狀、睡眠相關(guān)障礙、胃腸道紊亂等〔1〕。非運動狀態(tài)會降低患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致殘疾，但非運動狀態(tài)常常被臨床醫(yī)師忽視，因此有必要尋找非運動狀態(tài)的影響因素，通過干預(yù)以減輕相關(guān)癥狀，提高患者生活質(zhì)量。轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1是一種具有多種生理活性的細(xì)胞因子，參與氧化應(yīng)激、細(xì)胞增殖、炎性反應(yīng)等，有研究表明其與神經(jīng)系統(tǒng)疾病也有關(guān)〔2〕。環(huán)氧合酶(COX)-2是催化花生四烯酸合成前列腺素的關(guān)鍵酶，通過影響神經(jīng)細(xì)胞的分化，影響遞質(zhì)的釋放等，參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過程〔3〕。前列腺素(PG)E2則是神經(jīng)元突觸的重要調(diào)節(jié)因子，其在中樞神經(jīng)退行性疾病中可能有重要作用〔4〕。本研究探討血清TGF-β1、COX-2、PGE2水平與老年P(guān)D患者非運動狀態(tài)的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1一般資料 在2016年1月至2018年11月選取遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的124例PD患者作為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2016版中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會PD及運動障礙學(xué)組〔5〕；本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；所有研究對象簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：中毒、腦血管疾病等其他病因引起的PD；阿爾茨海默??；近期急慢性感染；嚴(yán)重心肝腎等功能障礙；自身免疫性疾?。粣盒阅[瘤；近1個月內(nèi)應(yīng)用過抗生素、免疫抑制劑及非甾體類抗炎藥；精神異常者。研究組男73例，女51例，年齡50～85〔平均(67.53±4.27)〕歲。采用Hoehn-Yahr(H-Y)分級對患者進(jìn)行分期，早期為1～2級53例，中晚期為2.5～5級71例。病程(4.12±2.31)年，統(tǒng)一PD評分量表(UPDRS)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ評分依次為(2.78±1.69)分、(13.65±3.16)分、(22.01±6.73)分，漢密爾頓抑郁(HAMD)量表，評分為(14.25±5.42)分，簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表評分為(26.75±3.14)分、非運動癥狀量表(NMSS)評分為(62.98±12.46)分。選取同期進(jìn)行體檢的健康人100例作為對照組，男62例，女38例，年齡50～84〔平均(67.08±5.12)〕歲。

1.2研究方法 (1)臨床基本資料：記錄兩組研究對象的性別、年齡、病程，測量身高、體重，計算體重指數(shù)(BMI)；UPDRS〔6〕：UPDRSⅠ內(nèi)容包括智能損害、抑郁和主動性等精神、思維障礙、行為和情緒評分。UPDRSⅡ內(nèi)容包括語言、吞咽、留涎、書寫和筆記、刀切食物和使用餐具、衛(wèi)生、穿衣、床上翻身和蓋被褥、行走時被僵住、跌倒、震顫、步行、有關(guān)的感覺主訴等日常活動。UPDRSⅢ包括面部表情、語言、僵硬、手指捏合、手部運動、座椅起立、靜止性震撼、雙手動作性或位置性震顫、下肢靈活度、雙手快速輪替動作、身體運動遲緩和減少、姿勢平衡、姿勢步態(tài)等運動功能。以上分值越高，癥狀越嚴(yán)重。抑郁HAMD量表內(nèi)容有24項，包括抑郁心境、自殺、有罪感、入睡困難、睡眠不深、遲緩、激越等，采用0～4分5級評分法，<8分為正常，8～20分為可能抑郁，21～35分抑郁，>35分嚴(yán)重抑郁。采用MMSE量表用于評估患者的認(rèn)知能力，內(nèi)容包含5個維度，定向力10分、記憶力3分、注意力3分、計算力5分、語言能力9分，滿分30分。評定結(jié)果與文化程度相關(guān)，文化程度<1年，MMSE量表評分<17分；文化程度1～6年，MMSE量表評分<20分；文化程度>7年，MMSE量表評分<24分為陽性。NMSS用于評估患者的非運動癥狀，內(nèi)容包括心血管系統(tǒng)、睡眠與疲勞、情緒與認(rèn)知、知覺與幻覺、注意力與記憶力、胃腸道癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀及其他(不能解釋的疼痛、味覺或嗅覺功能減退、性功能障礙、體重變化及出汗增多)項共8項，根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度和頻率進(jìn)行評分，嚴(yán)重程度共劃分為0～3級4種，頻率劃分為1～4個等級。程度與頻率的乘積為總得分，得分越高患者的非運動癥狀越嚴(yán)重。(2)血清TGF-β1、COX-2、PGE2：所有研究對象于清晨抽取空腹靜脈血5 ml，在3 000 r/min下離心10 min，獲得血清。TGF-β1、COX-2、PGE2均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，試劑盒來自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，檢測設(shè)備為Thermo MultiskanFC酶標(biāo)儀。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗；采用Pearson相關(guān)分析與Logistic多元回歸相關(guān)分析對老年P(guān)D患者非運動狀態(tài)的影響因素與危險系數(shù)進(jìn)行比較。

2 結(jié) 果

2.1單因素分析 兩組性別比例、年齡、BMI均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；兩組TGF-β1、COX-2、PGE2均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 單因素分析

2.2不同分期PD患者血清TGF-β1、COX-2、PGE2水平的比較 PD中晚期患者血清TGF-β1、COX-2、PGE2水平顯著高于早期患者(P<0.05)。見表2。

2.3TGF-β1、COX-2、PGE2與各量表評分的相關(guān)性 經(jīng)過Pearson相關(guān)性分析，TGF-β1、COX-2、PGE2與UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、HAMD量表評分無關(guān)(P>0.05)，與UPDRSⅠ、MMSE量表、NMSS評分呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

2.4各影響因素對PD患者的Logistic回歸分析 以NMSS為自變量，以TGF-β1、COX-2、PGE2為因變量，經(jīng)過多元回歸分析，TGF-β1、COX-2、PGE2是PD患者NMSS評分的獨立影響因素，見表4。

表2 不同分期PD患者血清TGF-β1、COX-2、PGE2水平比較

表3 TGF-β1、COX-2、PGE2與各量表評分的相關(guān)性

表4 各影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

PD患者的主要病理改變?yōu)槟X黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元喪失，導(dǎo)致多巴胺耗竭。PD的發(fā)病機(jī)制與免疫炎性反應(yīng)有密切關(guān)系〔7〕。有研究表明〔8〕，在變性的神經(jīng)元周圍，有大量激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，并釋放出炎性因子、神經(jīng)毒素及炎性蛋白等，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的喪失，最終發(fā)生PD。

TGF-β1是一種促炎因子，但其具有多種生理活性，參與氧化應(yīng)激、細(xì)胞增殖、炎性反應(yīng)等。于永鵬〔9〕提出假說，TGF-β1/Smads信號通路可能通過參與鐵代謝及氧化應(yīng)激調(diào)控，參與PD發(fā)病過程。李楠等〔10〕研究表明，TGF-β1可能誘導(dǎo)了PD發(fā)生后CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)。

COX-2是一種重要的炎性介質(zhì)，是合成前列腺素的關(guān)鍵酶，COX及其產(chǎn)物廣泛參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過程。COX-2主要表達(dá)于大腦皮質(zhì)神經(jīng)元、海馬神經(jīng)等，在大腦信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)元突觸可塑性形成和突觸重構(gòu)、突觸釋放等過程中有重要作用。成志〔11〕研究表明，COX-2的表達(dá)與PD模型小鼠黑質(zhì)內(nèi)DA能神經(jīng)元的丟失有關(guān)。韓藍(lán)等〔12〕研究表明，通過抑制COX-2能夠顯著改善PD模型鼠的記憶與認(rèn)知功能障礙，同時降低腦內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而延緩神經(jīng)元退變。Keley等〔13〕研究表明，在COX-2高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)中，高表達(dá)的COX-2能夠增加谷氨酸對神經(jīng)元的興奮毒性。PGE2對神經(jīng)元突觸有調(diào)節(jié)作用，其集聚可引起突觸功能異常。作為一種炎性介質(zhì)，PGE2有四種受體，均為G蛋白耦聯(lián)受體；在興奮突觸傳遞過程中，PGE2通過與海馬神經(jīng)元突觸前膜受體結(jié)合，不同的受體表現(xiàn)出不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和細(xì)胞反應(yīng)，因此PGE2及其受體很可能參與中樞神經(jīng)退行性疾病的病理過程。Liu等〔14〕研究表明，COX-2、PGE2的神經(jīng)毒性作用可能是因為激活PGE2受體增加了神經(jīng)元對氧化應(yīng)激的敏感性，同時還導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞代謝障礙，最終引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。

本研究結(jié)果表明，PD患者存在精神狀態(tài)異常、認(rèn)知功能障礙及免疫炎癥等多種紊亂狀態(tài)。TGF-β1、COX-2、PGE2與PD患者的精神狀態(tài)、認(rèn)知功能及非運動狀態(tài)均有密切關(guān)系。且是PD患者NMSS評分的獨立影響因素。分析其可能原因是COX-2催化生成PGE2，PGE2通過與海馬神經(jīng)元突觸前膜相關(guān)受體的結(jié)合，使神經(jīng)元細(xì)胞對炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激更敏感，同時還引起神經(jīng)元細(xì)胞代謝紊亂，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡。因此，TGF-β1、COX-2、PGE2均是通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等引起神經(jīng)元變性，參與PD的發(fā)病過程，同時引起非運動狀態(tài)。PD患者的非運動癥狀個體臨床表現(xiàn)差異較大，并且癥狀種類較多，而臨床醫(yī)師對于非運動癥狀并不重視，但是非運動癥狀在疾病中晚期，可加重運動障礙、縮短壽命，對患者生活質(zhì)量有嚴(yán)重影響。因此臨床醫(yī)生應(yīng)重視PD患者的非運動癥狀，及時干預(yù)，從而提高患者生活質(zhì)量。