良性甲狀腺結(jié)節(jié)的熱消融治療進(jìn)展

陳茉 徐書(shū)杭 劉超

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(江蘇省中醫(yī)藥研究院)內(nèi)分泌科 210028

熱消融主要包括激光消融、射頻消融、微波消融和高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)，目前已被嘗試用于治療良性的甲狀腺結(jié)節(jié)、自主功能性甲狀腺腺瘤和不能手術(shù)治療的復(fù)發(fā)型惡性甲狀腺腫瘤?？紤]到甲狀腺結(jié)節(jié)患病率較高，其中絕大部分為良性，采用熱消融治療可能存在指征把握不嚴(yán)和過(guò)度治療現(xiàn)象。因此，客觀認(rèn)識(shí)熱消融在良性甲狀腺結(jié)節(jié)治療中的價(jià)值，引導(dǎo)其規(guī)范化使用，十分迫切和重要。

1 熱消融的基本原理

熱消融技術(shù)產(chǎn)熱的基本原理并不相同，但都是通過(guò)使甲狀腺局部組織產(chǎn)生高熱，最終導(dǎo)致組織壞死，從而縮小或完全消融結(jié)節(jié)[1-2]。激光消融利用插入甲狀腺結(jié)節(jié)的光纖尖端向前發(fā)射近紅外波段的高能定向激光，產(chǎn)生熱能傳導(dǎo)至組織中。射頻消融是通過(guò)電極針傳遞射頻電流，引起組織離子的震動(dòng)和摩擦，繼而產(chǎn)生熱量導(dǎo)致組織凝固壞死。而微波消融依靠組織自身的極性分子在微波電場(chǎng)的作用下高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生熱量。不同的是，HIFU將多個(gè)高能量的超聲波聚焦于病灶處引發(fā)熱消融。表1比較了4種熱消融的基本原理和消融特點(diǎn)，可以發(fā)現(xiàn)，激光消融、射頻消融、微波消融均需經(jīng)穿刺針侵入甲狀腺內(nèi)消融。與射頻消融相比，微波消融具有更大的消融范圍和更短的治療時(shí)間，更容易殺死腫瘤細(xì)胞，且較少受“熱沉效應(yīng)”(即腫瘤鄰近大血管或腫瘤區(qū)域血流灌注豐富導(dǎo)致熱流損失)的影響，有助于治療血供豐富的腫瘤[3]。射頻消融和微波消融由于運(yùn)用了移動(dòng)消融技術(shù)，較固定消融的激光消融更加靈活，便于操作[4]。HIFU較前三者的優(yōu)勢(shì)在于通過(guò)超聲換能器無(wú)需穿刺進(jìn)入組織即可消融結(jié)節(jié)，但消融范圍限制于皮下2.8 cm內(nèi)的單層病灶[5]。臨床上可根據(jù)具體情況選擇合適的消融技術(shù)。

2 熱消融治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的適應(yīng)證

目前，研究顯示，熱消融不僅用于良性結(jié)節(jié)的治療，也用于初發(fā)的低危甲狀腺癌(如微小乳頭狀癌)、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高而不適宜手術(shù)的復(fù)發(fā)性甲狀腺癌。但國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一公認(rèn)的甲狀腺結(jié)節(jié)熱消融治療適應(yīng)證，尤其是微波消融。

2012年，韓國(guó)放射學(xué)會(huì)和甲狀腺放射學(xué)會(huì)共同推出的指南中推薦良性結(jié)節(jié)射頻消融指征為：(1)存在典型的臨床癥狀，如頸部痛、發(fā)聲受累、有異物感、咳嗽等。(2)顯著影響外觀，或患者較為在意外觀改變。(3)結(jié)節(jié)為引起甲狀腺毒癥的自主功能性腺瘤[6]。另外，甲狀腺結(jié)節(jié)的最大直徑大于2 cm，且持續(xù)增大時(shí)，也可基于其臨床癥狀與體征選擇射頻消融。囊性結(jié)節(jié)一般多采用細(xì)針抽吸治療，復(fù)發(fā)者可選擇無(wú)水乙醇介入治療。但該指南并不推薦射頻消融用于治療甲狀腺濾泡腫瘤和初發(fā)的甲狀腺癌。另外，對(duì)于有嚴(yán)重心臟疾病、對(duì)側(cè)聲帶麻痹及孕婦應(yīng)慎行射頻消融治療。

在該指南的基礎(chǔ)上，2015年意大利的學(xué)者發(fā)表聲明，認(rèn)為射頻消融治療良性結(jié)節(jié)的適應(yīng)證主要包括：(1)結(jié)節(jié)體積較大(>20 ml)，無(wú)功能，良性，患者存在局部癥狀或美觀問(wèn)題，但存在手術(shù)禁忌證或拒絕手術(shù)。(2)結(jié)節(jié)具有自主功能，核素掃描時(shí)為“熱結(jié)節(jié)”或“溫結(jié)節(jié)”，毒性或潛在毒性，但存在手術(shù)和同位素治療禁忌證，或拒絕手術(shù)和同位素治療。(3)無(wú)功能良性結(jié)節(jié)(即使體積<20 ml)伴發(fā)局部不適癥狀，且隨時(shí)間顯著生長(zhǎng)。(4)大結(jié)節(jié)(>20 ml)的自主功能性結(jié)節(jié)，聯(lián)合射頻消融與放射性碘治療，可能更快、更有效地改善局部癥狀，并相比單獨(dú)行放射性碘治療可減少放射性碘的治療劑量[7]。但專(zhuān)家們一致反對(duì)以下情況行射頻消融：(1)甲狀腺囊腫或以囊性為主結(jié)節(jié)，此時(shí)選用經(jīng)皮酒精注射治療更合理。(2)原發(fā)性甲狀腺癌或?yàn)V泡性腫瘤，手術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)治療方式。此外，國(guó)內(nèi)亦有部分省份或?qū)W術(shù)團(tuán)體發(fā)表過(guò)甲狀腺結(jié)節(jié)消融治療的指征。

2017年，韓國(guó)甲狀腺放射學(xué)會(huì)再次推出甲狀腺射頻消融指南，明確提出適合射頻消融治療的甲狀腺疾病指征，包括存在癥狀和美觀問(wèn)題的甲狀腺良性結(jié)節(jié)、出于治愈或姑息性目的復(fù)發(fā)性甲狀腺癌(強(qiáng)烈推薦、中等證據(jù))[8]。但該指南強(qiáng)調(diào)，術(shù)前必須完成兩次細(xì)針或粗針穿刺活檢，但如果術(shù)前超聲上具有良性高特異性的超聲特征或證實(shí)該結(jié)節(jié)為自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)，此時(shí)只有一次細(xì)胞學(xué)良性結(jié)果也足夠。

總體來(lái)看，是否對(duì)良性結(jié)節(jié)選擇消融治療主要取決于結(jié)節(jié)的良、惡性，結(jié)節(jié)的大小及質(zhì)地，局部癥狀和美觀問(wèn)題以及患者意愿。操作者應(yīng)切實(shí)地評(píng)估治療的必要性和可行性，為患者制定個(gè)體化的治療方案。另外，通過(guò)超聲測(cè)量結(jié)節(jié)的3個(gè)垂直最大切面的最大直徑，并通過(guò)公式計(jì)算結(jié)節(jié)的體積，完善相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查等術(shù)前評(píng)估。

表1 熱消融的基本原理及不同消融技術(shù)特點(diǎn)的比較

3 良性甲狀腺結(jié)節(jié)熱消融的臨床評(píng)價(jià)

3.1 臨床療效

3.1.1 激光消融 激光消融是最早應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)的熱消融技術(shù)。早在2000年，Pacella等[9]首次報(bào)道對(duì)18例切除后的甲狀腺內(nèi)良性結(jié)節(jié)進(jìn)行激光消融，確定了激光消融治療甲狀腺結(jié)節(jié)的可行性。2年后，D?ssing等[10]研究表明，應(yīng)用激光消融治療16例良性實(shí)性甲狀腺結(jié)節(jié)取得滿意療效，術(shù)后6個(gè)月體積減少約46%，壓迫癥狀也明顯改善；對(duì)毒性甲狀腺結(jié)節(jié)也有較好療效[11-12]。此后，關(guān)于激光消融與良性甲狀腺結(jié)節(jié)的研究不斷豐富，其有效性和安全性逐步得到承認(rèn)。

3.1.2 射頻消融 射頻消融在甲狀腺領(lǐng)域的應(yīng)用稍晚于激光消融，但由于“液體隔離”與“移動(dòng)消融”技術(shù)的應(yīng)用，目前總體認(rèn)為射頻消融治療甲狀腺結(jié)節(jié)的療效優(yōu)于激光消融。此前，有學(xué)者對(duì)消融后患者長(zhǎng)達(dá)4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，激光消融治療組甲狀腺結(jié)節(jié)體積平均僅縮小48%，顯著劣于射頻消融治療組(90%～92%)，且射頻消融的安全性更高[13]。澳大利亞的一項(xiàng)前瞻性研究表明，射頻消融治療12個(gè)月后，體積縮小率(VRR)為82%，其中81%的結(jié)節(jié)VRR大于70%，臨床癥狀和外觀也有顯著改善，對(duì)甲狀腺功能并無(wú)影響[14]。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究則顯示，35例甲狀腺結(jié)節(jié)在術(shù)后6個(gè)月VRR便超過(guò)50%，其中3例甚至超過(guò)90%[15]。也有少數(shù)研究的結(jié)果不一致。最新的一項(xiàng)關(guān)于激光消融和射頻消融治療甲狀腺結(jié)節(jié)的多中心回顧研究表明，術(shù)后6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)，激光消融的VRR顯著高于射頻消融[16]。但值得注意的是，熱消融治療的臨床療效可能與操作者的經(jīng)驗(yàn)顯著相關(guān)。2018年，美國(guó)梅奧診所報(bào)道了14例射頻消融治療較大良性甲狀腺結(jié)節(jié)的結(jié)果，隨訪2年后，結(jié)節(jié)VRR中位數(shù)僅為52.8%，顯著低于同類(lèi)型研究[15]。

此外，射頻消融也可用于自主功能性腺瘤的臨床治療。韓國(guó)的一項(xiàng)多中心研究表明，經(jīng)射頻消融治療后，結(jié)節(jié)平均體積明顯縮小，核素掃描顯示結(jié)節(jié)均變?yōu)槔浣Y(jié)節(jié)或攝取率降低，臨床癥狀也明顯緩解[17]。

3.1.3 微波消融 由于射頻消融與微波消融治療方法和原理較為類(lèi)似，因此治療效果可能類(lèi)似。來(lái)自中國(guó)的多項(xiàng)代表性的研究表明，微波消融能夠有效減少甲狀腺體積，微波消融治療12個(gè)月后，VRR在85.97%～90.00%，臨床癥狀也有顯著改善[18-20]。與射頻消融相比，微波消融在結(jié)節(jié)VRR、癥狀評(píng)分及美容學(xué)評(píng)分等方面并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[21]。而一項(xiàng) 1 252例的多中心前瞻性研究顯示，術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月及最后一次隨訪時(shí)，射頻消融組的最大直徑縮小率和VRR稍?xún)?yōu)于微波消融組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[4]。

3.1.4 HIFU HIFU是近年應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)治療的新技術(shù)。瑞士的研究表明，術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，HIFU治療甲狀腺結(jié)節(jié)的VRR中位數(shù)分別為40%和48%[22]。而與射頻消融、微波消融相比較，HIFU的療效并無(wú)顯著差異[23]。另一項(xiàng)研究則比較了HIFU和同位素治療毒性甲狀腺結(jié)節(jié)的療效，結(jié)果表明同位素治療優(yōu)于HIFU[24]。

3.2 熱消融的并發(fā)癥 熱消融術(shù)有可能引起多種并發(fā)癥，但發(fā)生率很低。韓國(guó)學(xué)者對(duì)2003—2009年在13個(gè)中心接受射頻消融治療的1 459例患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，射頻消融治療后并未出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥，總并發(fā)癥發(fā)生率為3.3%，分為主要并發(fā)癥與微小并發(fā)癥。其中主要并發(fā)癥占1.4%，分別為15例聲音改變，1例臂叢神經(jīng)損傷，3例腫瘤破裂和1例永久性甲狀腺功能減退癥[25]。此外，也可能出現(xiàn)永久性聲帶麻痹和三度皮膚燒傷[13，26-27]。微小并發(fā)癥主要有血腫、嘔吐、皮膚灼傷、發(fā)熱、疼痛和水腫[12]。除了永久性甲狀腺功能減退癥和永久性聲帶麻痹外，其他絕大部分都可自行恢復(fù)。也有文獻(xiàn)總結(jié)和比較了不同消融方法的并發(fā)癥發(fā)生率，結(jié)果顯示，微波消融、激光消融與射頻消融的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)似，包括頸部皮下血腫、發(fā)熱、嚴(yán)重的疼痛、聲音改變、皮膚灼傷、水腫和甲狀腺功能減退癥[3]，見(jiàn)表2。

4 小結(jié)

熱消融治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)具有創(chuàng)傷小、花費(fèi)少、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)。從消融原理和特點(diǎn)來(lái)看，4類(lèi)消融技術(shù)的療效和安全性差別有限，尤其是射頻消融和微波消融，消融的效果可能更取決于操作者技術(shù)?，F(xiàn)有的研究均證實(shí)，熱消融技術(shù)治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)有效且安全，無(wú)論是射頻消融、激光消融或者微波消融、HIFU都能夠有效減少結(jié)節(jié)體積，緩解患者壓迫癥狀，改善外觀，而嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率較低。但考慮到無(wú)癥狀的良性甲狀腺結(jié)節(jié)大多無(wú)需積極干預(yù)，故應(yīng)嚴(yán)格把握熱消融的適應(yīng)證。因此，熱消融作為一種新的技術(shù)，正逐步得到了開(kāi)展和應(yīng)用，臨床醫(yī)師應(yīng)正視其在甲狀腺結(jié)節(jié)治療中的價(jià)值，以患者為中心，認(rèn)真評(píng)估治療的必要性、獲益及風(fēng)險(xiǎn)。

表2 比較不同熱消融方法治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)有效性和安全性的相關(guān)研究

注：BTN：良性甲狀腺結(jié)節(jié)；RFA：射頻消融；LA：激光消融；MWA：微波消融；HIFU：高強(qiáng)度聚焦超聲；VRR：體積縮小率；RAI：放射性碘；TSH：促甲狀腺激素