孕婦血清PLGF，sFlt-1，Ca2+，25-(OH)-D水平檢測(cè)及其他危險(xiǎn)因素分析對(duì)預(yù)測(cè)子癇前期的臨床意義 *

徐曉鋒，郭歷琛，徐 玲，張 銳，咸睿星，石 琴

(上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 201800)

子癇前期(PE)屬于妊娠期高血壓疾病之一，是妊娠期特有的疾病，PE最大特點(diǎn)為起病隱匿、病情發(fā)展變化迅速、可以迅速引起多種母兒并發(fā)癥，嚴(yán)重危及母兒健康，是孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡主要原因之一[1]。PE發(fā)病率較高，約為5%～10%，其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，可能與遺傳、胎盤、免疫、氧化應(yīng)激等多種因素有關(guān)[2]。為了盡早預(yù)知PE疾病發(fā)生，及早采取控制措施，本研究探討了孕婦血清血管胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF)、可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(sFlt-1)、鈣離子(Ca2+)、25-羥基維生素D[25-(OH)-D]水平及其他危險(xiǎn)因素對(duì)PE發(fā)生的臨床意義，為PE的預(yù)測(cè)和及時(shí)治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 以2017年1月～2019年3月在我院婦產(chǎn)科完成產(chǎn)檢建卡以及分娩的孕婦為研究對(duì)象，追蹤其妊娠結(jié)局，將發(fā)生PE的患者納入PE組，共計(jì)82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①PE患者符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無(wú)惡性腫瘤疾??；③知情本研究方案，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在內(nèi)分泌疾??；②甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、血液病等慢性病史患者；③主動(dòng)申請(qǐng)退出本研究者。隨機(jī)選取同期產(chǎn)婦中無(wú)并發(fā)癥的正常孕婦82例為對(duì)照組。

1.2 儀器與試劑 人胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF)ELISA試劑盒、可溶性受體1(sFLT-1)ELISA試劑盒購(gòu)自美國(guó)Biotech公司，25-羥基維生素D定量測(cè)定試劑盒(化學(xué)發(fā)光法)購(gòu)自美國(guó)DiaSorin公司，血清Ca2+檢測(cè)試劑盒(鄰甲酚酞絡(luò)合銅比色法) 購(gòu)自美國(guó)R&D公司。酶標(biāo)儀(型號(hào)Varioskau Flash version 2.4.3)購(gòu)自美國(guó)Thermo Scientific公司，冷凍離心機(jī)(型號(hào)CF16RXⅡ型)購(gòu)自日本HITACHI公司。

1.3 方法

1.3.1 資料收集：收集PE組和對(duì)照組患者的一般資料，包括孕婦年齡、是否為初產(chǎn)婦、受教育程度、既往病史、家族病史、妊娠期BMI、妊娠并發(fā)疾病、羊水情況等與PE發(fā)病有關(guān)的危險(xiǎn)因素。

1.3.2 檢測(cè)方法：所有研究對(duì)象在孕18～22周時(shí)靜脈采血10 ml，待30 min靜脈血凝固后，4℃條件下3 000 r/min離心10 min，分離出血清。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定血清PLGF，sFlt-1水平；比色法測(cè)定血清Ca2+水平；化學(xué)發(fā)光法測(cè)定25-(OH)-D水平。具體的檢測(cè)步驟均嚴(yán)格按照試劑盒操作說明進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組觀察對(duì)象的一般資料比較 見表1。兩組患者在孕婦年齡、是否為單胎妊娠、流產(chǎn)史、高血壓家族史、妊娠期高血壓、妊娠期尿路感染、妊娠期不良情緒等7項(xiàng)因素上差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，其余因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2 各組血清PLGF，sFlt-1，Ca2+以及25-(OH)-D檢測(cè)水平比較 見表2。PE組與對(duì)照組相比，PLGF，Ca2+和25-(OH)-D三個(gè)指標(biāo)水平降低，而sFlt-1水平升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 孕婦PE發(fā)生影響因素的多因素Logistic回歸分析 見表3。Logistic回歸分析表明，患者年齡≥35歲、多胎妊娠、具有高血壓家族史、妊娠期高血壓、妊娠期尿路感染、不良情緒、血清PLGF降低、sFlt-1升高、血清Ca2+降低以及25-(OH)-D降低為發(fā)生PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.433～4.669，均P<0.05)。

2.4 孕婦血清PLGF，sFlt-1，Ca2+以及25-(OH)-D對(duì)PE發(fā)生的診斷效能 繪制ROC曲線，評(píng)價(jià)各生化指標(biāo)對(duì)PE發(fā)生的診斷效能。血清PLGF，sFlt-1，Ca2+以及25-(OH)-D的ROC曲線下面積分別為0.812，0.583，0.637和0.720；敏感度分別為87.45%，78.92%，80.66%和83.24%；特異度分別為80.23%，70.87%，75.14%和76.86%；聯(lián)合檢測(cè)的ROC曲線下面積為0.883，聯(lián)合檢測(cè)的敏感度為93.23%，特異度為95.64%，均高于單項(xiàng)檢驗(yàn)。

3 討論

PE是妊娠期高血壓疾病中常見的典型并發(fā)癥，PE患者隨孕周增加，病情呈現(xiàn)加重趨勢(shì)，出現(xiàn)全身多器官功能損傷甚至衰竭，如不及時(shí)干預(yù)，可發(fā)展成子癇等更為嚴(yán)重的癥狀，引起母體抽搐甚至昏迷，危及母嬰健康[3]。因此，探討PE發(fā)生的高危因素，并且尋找與產(chǎn)前檢查相結(jié)合、高效敏感、具有高度特異性的生化檢驗(yàn)指標(biāo)，對(duì)PE的預(yù)測(cè)及及早干預(yù)具有重要的臨床意義。

表1 兩組觀察對(duì)象的一般資料比較[n(%)]

表2 各組血清PLGF，sFlt-1，Ca2+以及25-(OH)-D檢測(cè)水平比較

目前，PE發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多種高危因素與PE發(fā)生密切相關(guān)，胎盤的淺著床、缺血缺氧、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是其重要的病理基礎(chǔ)[4]。傅嵐[5]對(duì)孕婦年齡、病史、流產(chǎn)史等多個(gè)因素進(jìn)行Logistic分析表明，高血壓史、腎病并發(fā)糖尿病、年齡≥35歲、高血壓家族史、自然流產(chǎn)史為PE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究更全面地收集了PE發(fā)生相關(guān)的可能危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示孕婦年齡≥35歲、有高血壓家族史、妊娠期高血壓史為PE發(fā)生獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致；并且發(fā)現(xiàn)多胎妊娠、妊娠期尿路感染、妊娠期不良情緒也同樣為PE發(fā)生的危險(xiǎn)因素。相對(duì)于正常單胎妊娠，多胎妊娠子宮過度脹大，容易引起胎盤缺血、血管內(nèi)皮損傷，PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。妊娠期尿路感染，激發(fā)母體系統(tǒng)炎癥反應(yīng)因素，導(dǎo)致機(jī)體與炎癥有關(guān)的炎性因子例如C-反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)等顯著增加，PE發(fā)生與炎性因子密切相關(guān)[6]，因此PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。孕婦不良情緒，尤其是高齡孕婦心理壓力過大，精神過度緊張，腎素分泌增加，母體循環(huán)中血管緊張素Ⅱ升高，孕婦基礎(chǔ)血壓升高，也是PE發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

表3 孕婦PE發(fā)生危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

本研究同時(shí)分析了PE孕婦和正常孕婦血清中對(duì)于PE發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià)值的4項(xiàng)生化指標(biāo)，包括血清PLGF，sFlt-1，Ca2+以及25-(OH)-D水平差異。NGUYEN等[7]研究指出，PE的發(fā)生依賴于PLGF，sFlt之間的平衡，兩者的異常變化可以預(yù)測(cè)PE的發(fā)生。PLGF通過特異性地與受體結(jié)合，促進(jìn)胎盤血管生成，改善血流灌注，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和侵襲，sFlt-1可以與PLGF相結(jié)合，阻礙PLGF的正常生理功能，導(dǎo)致胎盤血管生成障礙[8]。本研究表明，PE患者血清PLGF水平降低，sFlt-1水平升高，并且與正常孕婦相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，PLGF為PE發(fā)生的保護(hù)因素，sFlt-1為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。熊礦輝等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PE孕婦晚期25-(OH)-D3水平較健康孕婦顯著降低，血清25-(OH)-D3水平的降低能促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷、加重胎盤細(xì)胞凋亡。高穎等[10]研究指出，血清Ca2+水平與胎盤質(zhì)量、胎兒質(zhì)量顯著正相關(guān)，Ca2+水平下降，增加胎盤血管形成不良，血管重塑障礙，血流阻力增加從而增加高血壓發(fā)生率。本研究結(jié)果表明，PE孕婦血清Ca2+降低、25-(OH)-D升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，為發(fā)生PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究進(jìn)一步探討了孕婦血清PLGF，sFlt-1，Ca2+以及25-(OH)-D水平測(cè)定對(duì)于PE發(fā)生的診斷效能。通過繪制ROC曲線，描述了血清PLGF，sFlt-1，Ca2+以及25-(OH)-D水平單一預(yù)測(cè)與聯(lián)合檢查PE的敏感度和特異度。四項(xiàng)指標(biāo)中，單項(xiàng)預(yù)測(cè)的敏感度范圍為78.92%～87.45%，特異度范圍為70.87%～80.23%；聯(lián)合檢測(cè)的敏感度為93.23%，特異度為95.64%，均高于單獨(dú)檢驗(yàn)。提示可在PE高危孕婦妊娠20周左右，測(cè)定以上四項(xiàng)指標(biāo)水平，作為PE發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

綜上所述，PE發(fā)生的危險(xiǎn)因素具有多元性，孕婦血清PLGF，sFlt-1，Ca2+以及25-(OH)-D均參與PE發(fā)生、發(fā)展，對(duì)于PE的發(fā)生具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。臨床實(shí)踐中，重視孕婦產(chǎn)前檢查，對(duì)于PE高危孕婦，分析其獨(dú)立危險(xiǎn)因素同時(shí)采用血清指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)，對(duì)于PE的及早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)具有重要意義。