卵泡期長效長方案在低反應(yīng)人群中的應(yīng)用

代瑋，胡琳莉

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，鄭州 450000)

在輔助生殖促排卵過程中，大約有9%～24%的人發(fā)生卵巢低反應(yīng)(POR)[1]，這類患者花費(fèi)大、成功率低，一直是生殖界的難題。POR的定義對臨床醫(yī)生的促排卵方案決定起重要作用。目前常用的POR診斷標(biāo)準(zhǔn)為2011年歐洲人類胚胎與生殖學(xué)會(ESHER)在博洛尼亞形成的診斷共識，但是存在不能區(qū)分不同質(zhì)低反應(yīng)人群的問題。2016年，有學(xué)者提出了根據(jù)患者臨床和生物學(xué)特征定義POR的波塞冬標(biāo)準(zhǔn)(POSEIDON)，更關(guān)注POR患者的異質(zhì)性及不同亞組的助孕策略[2]。對于POR患者的垂體調(diào)節(jié)、卵巢刺激或輔助治療，目前沒有足夠的證據(jù)支持常規(guī)使用任何特定的干預(yù)措施來治療POR[3]。本研究通過回顧性分析卵泡期長效長方案在POR波塞冬分類各組患者中促排的臨床特征及助孕特點(diǎn)，為臨床工作中選擇合適的用藥方案提供思路。

材料與方法

一、研究對象

1.研究對象：回顧性分析2015年8月至2019年4月期間在我中心接受IVF/ICSI助孕第一周期患者(共977例)的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：采用卵泡期長效長方案，符合波塞冬分類低反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。

2.分組：根據(jù)患者年齡、抗苗勒管激素(AMH)、獲卵數(shù)不同，將患者分為4組。非預(yù)期低反應(yīng)：A組：年齡<35歲，AMH≥1.2 ng/ml，基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)≥5個，足量啟動，獲卵數(shù)<10枚；B組：年齡≥35歲，AMH≥1.2 ng/ml，AFC≥5個，足量啟動，獲卵數(shù)<10枚；預(yù)期低反應(yīng)：C組：年齡<35歲，AMH<1.2 ng/ml，AFC<5個；D組：年齡≥35歲，AMH<1.2 ng/ml，AFC<5個。

二、促排卵方案

1.降調(diào)節(jié)及促排卵：于月經(jīng)第2～3天給予長效促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a，達(dá)菲林，博福-益普生，法國)3.75 mg降調(diào)節(jié)。30～42 d后達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)(無直徑>10 mm的卵巢囊腫；E2<183 pmol/L，LH<3 U/L)，應(yīng)用促性腺激素(Gn)進(jìn)行控制性促排卵(COH)。根據(jù)卵泡大小及E2調(diào)整Gn劑量。

2.HCG日扳機(jī)及黃體支持：當(dāng)1個主導(dǎo)卵泡直徑≥20 mm，3個卵泡直徑≥17 mm，或2/3卵泡直徑≥16 mm時使用艾澤(默克雪蘭諾，意大利)250 μg和人絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠醫(yī)藥)2 000 U扳機(jī)，注射后37 h在陰道超聲引導(dǎo)下穿刺采卵，取卵當(dāng)天行陰道給藥黃體酮凝膠(雪諾同，默克雪蘭諾，瑞士)行黃體支持。移植35 d超聲下見孕囊者為臨床妊娠。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié)果

一、符合波塞冬標(biāo)準(zhǔn)的POR各組患者占比

在行第一周期卵泡期長效長方案的POR患者中，非預(yù)期低反應(yīng)者中<35歲、≥35歲者分別占比7.37%和27.33%；預(yù)期低反應(yīng)者中<35歲、≥35歲者分別占比24.36%和40.94%(表1)。

二、各組患者的一般資料比較

在行第一周期卵泡期長效長方案的POR患者中，A組的年齡顯著低于B組，AFC顯著高于B組(P<0.05)；C組年齡、不孕年限、體重指數(shù)(BMI)均顯著低于D組(P<0.05)；A組的年齡、AFC、抗苗勒管激素(AMH)均顯著高于C組(P<0.05)；B組的AFC、AMH亦顯著高于D組(P<0.05)(表1)。

表1 各組患者的一般資料比較 [(-±s)，n(%)]

注：與A組比較，*P<0.05；與D組比較，#P<0.05

三、各組患者的促排卵情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

所納入患者中，A組的HCG日P水平、獲卵總數(shù)、2PN個數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)顯著高于C組(P<0.05)；C組的Gn用量顯著低于D組，而內(nèi)膜厚度、HCG日E2及P水平、獲卵總數(shù)、2PN個數(shù)均顯著高于D組(P<0.05)；B組的Gn天數(shù)、Gn用量、HCG日LH水平及無可移植胚胎比例顯著低于D組，而HCG日E2及P水平、獲卵總數(shù)、2PN個數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均顯著高于D組(P<0.05)(表2)。

表2 各組患者的促排卵情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 [(-±s )，n(%)]

注：與A組比較，*P<0.05；與D組比較，#P<0.05

四、各組患者的妊娠結(jié)局比較

各組的妊娠結(jié)局比較，A組的臨床妊娠率、活產(chǎn)率顯著高于B組(P<0.05)；C組的臨床妊娠率、活產(chǎn)率顯著高于D組，而流產(chǎn)率則顯著低于D組(P<0.05)。A組與C組、B組與D組的各指標(biāo)比較無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表3 各組患者的妊娠結(jié)局比較(%)

注：與A組比較，*P<0.05；與D組比較，#P<0.05

討論

POR目前常用博洛尼亞共識，主要包括：(1)高齡(≥40歲)或存在卵巢反應(yīng)不良的其它危險因素；(2)前次IVF周期POR，常規(guī)方案獲卵數(shù)≤3個；(3)卵巢儲備下降(AFC<5～7個或AMH<0.5～1.1 μg/L)；如果年齡<40歲或卵巢儲備功能檢測正常，患者連續(xù)2個周期應(yīng)用最大化的卵巢刺激方案仍出現(xiàn)POR也可診斷；至少滿足以上3條中的2條即可診斷為POR。

但博洛尼亞共識存在一定缺陷，不能區(qū)分POR患者生物學(xué)異質(zhì)性是博洛尼亞共識的不足之一，如前次周期發(fā)生POR年輕卵巢低儲備患者、既往2周期POR卵巢功能正常的年輕患者及前周期發(fā)生POR的高齡卵巢功能正?；颊?，而這3種不同POR患者的助孕策略卻不盡相同，且該共識對預(yù)測POR的生物學(xué)評價指標(biāo)AFC及AMH同樣存在范圍過寬的缺陷[4]。

波塞冬分類將POR患者分為預(yù)期低反應(yīng)及非預(yù)期低反應(yīng)兩組，研究認(rèn)為獲卵數(shù)低于10～15枚的患者，活產(chǎn)率明顯降低[5]，因此將獲卵數(shù)≤9枚作為卵巢POR的評價標(biāo)準(zhǔn)。具體分組為：1組：年齡<35歲，正常卵巢反應(yīng)(AMH≥1.2 ng/ml，AFC≥5)的非預(yù)期低反應(yīng)或者反應(yīng)欠佳患者，并根據(jù)獲卵數(shù)分為兩亞組，1a組獲卵數(shù)<4枚，1b組獲卵數(shù)4～9枚；2組：年齡≥35歲，正常卵巢反應(yīng)(AMH≥1.2 ng/ml，AFC≥5)的非預(yù)期低反應(yīng)或者反應(yīng)欠佳患者，并根據(jù)獲卵數(shù)分為兩亞組，2a組獲卵數(shù)<4枚，2b組獲卵數(shù)4～9枚；3組：年齡<35歲，卵巢低儲備(AMH<1.2 ng/ml，AFC<5)；4組：年齡≥35歲，卵巢低儲備(AMH<1.2 ng/ml，AFC<5)。

與博洛尼亞共識相比，在波塞冬分類中，將非預(yù)期低反應(yīng)單獨(dú)列出，提示在此類患者中可能存在多基因遺傳性[6]或者環(huán)境因素[7]影響，可通過增加或者調(diào)整Gn量或者重組LH來改善獲卵數(shù)[8]，突出了不同類型POR患者的助孕策略的個性化治療。本研究旨在通過回顧性分析采用卵泡期長效長方案促排過程中發(fā)生POR患者的臨床特征及妊娠結(jié)局，為臨床工作中方案制定提供依據(jù)。

卵泡期長效長方案在早卵泡期給予長效GnRH-a降調(diào)，因能通過改善子宮內(nèi)膜的血流灌注，增加相關(guān)細(xì)胞因子及基因的表達(dá)，提高內(nèi)膜容受性[9]而受到臨床醫(yī)生的青睞。有研究認(rèn)為長效GnRH-a降調(diào)對垂體抑制過深，增加了Gn劑量及天數(shù)，增加POR的發(fā)生率及周期取消率[10]。本研究比較行第一周期卵泡期長效長方案發(fā)生POR的患者人群，<35歲患者發(fā)生非預(yù)期低反應(yīng)占所有POR的比例為7.37%，≥35歲占比為27.33%；預(yù)期低反應(yīng)<35歲、≥35歲占比分別為24.36%，40.94%。非預(yù)期低反應(yīng)在低反應(yīng)中比例與之前文獻(xiàn)報道(35%)相似，各組無可移植胚胎率均低于常亞杰等[11]人報道。提示卵泡期長效長方案可通過合適的促排卵，并不增加非預(yù)期POR發(fā)生率。

本研究中無1例患者出現(xiàn)卵泡早排，說明卵泡期長效長方案在早卵泡期給予長效GnRH-a降調(diào)，使LH處于低水平而降低內(nèi)源性LH峰。在<35歲的A組與C組中，臨床妊娠率及活產(chǎn)率仍能達(dá)到滿意效果，且A、C兩組間無顯著性差異(P>0.05)；≥35歲的B組與D組臨床妊娠率、活產(chǎn)率與A組、C組相比顯著降低(P<0.05)，B、D組兩組間比較無顯著性差異(P>0.05)。提示年齡是影響妊娠結(jié)局的主要因素，即使在卵巢低儲備人群中，年輕患者通過合適的促排卵方案仍能達(dá)到理想妊娠結(jié)局，與柯慧等[12]的研究一致。Broer等[13]認(rèn)為AFC、AMH均是預(yù)測POR的有效指標(biāo)，但卵子質(zhì)量與年齡密切相關(guān)，預(yù)測妊娠結(jié)局的最佳指標(biāo)是女性的年齡。高齡患者隨年齡增加，卵子及胚胎非整倍體發(fā)生率增加[14]，可利用胚胎數(shù)降低，流產(chǎn)率增高。本研究中高齡患者，即B、D兩組妊娠率及活產(chǎn)率明顯降低，卵巢低儲備的高齡POR患者(D組)無可移植胚胎率及流產(chǎn)率在4組中最高，提示年齡及卵巢儲備在高齡助孕患者妊娠結(jié)局中起著重要決定作用。對于高齡低儲備患者，是否降調(diào)，以及降調(diào)的時間及劑量均存在爭議[15]，目前尚無明確證據(jù)顯示何種有效的助孕方案能使高齡低儲備患者避免POR。因此對于可能出現(xiàn)POR的患者，應(yīng)結(jié)合患者年齡、AFC、AMH及既往促排卵周期情況等綜合評價，選擇合適的促排卵方案使患者達(dá)到滿意的妊娠結(jié)局[16]。

綜上所述，對于年輕POR患者采用卵泡期長效長方案，可獲得較滿意的獲卵數(shù)及妊娠結(jié)局，其對于卵巢儲備功能下降的年輕患者仍是較理想的選擇。而對于高齡POR患者，采用卵泡期長效長方案不能達(dá)到滿意的妊娠結(jié)局。