超聲引導(dǎo)妊娠囊內(nèi)胚胎抽吸及MTX注射在瘢痕妊娠中的應(yīng)用

葉雅萍，蘇志英，何雪梅，施迎迎，王曉燕，廖露瑩，李萍

(廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院，廈門市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)科,廈門市生殖與遺傳重點實驗室，廈門 361000)

近年剖宮產(chǎn)率逐年升高，剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕妊娠(Cesarean scar pregnancy，CSP)發(fā)生率也隨之增高[1-2]。CSP是指受精卵著床于前次剖宮產(chǎn)子宮切口瘢痕處的一種異位妊娠，僅限于早孕期(≤12周)。CSP的發(fā)生率為1∶2 216～1∶1 800，占有剖宮產(chǎn)史婦女的1.15%。由于瘢痕處肌壁薄且纖維組織較多，妊娠期及術(shù)中和術(shù)后大出血、子宮破裂、甚至切除子宮等，嚴重威脅婦女的生殖健康[3-4]。甲氨喋呤(MTX)在婦科常用于腫瘤化療、異位妊娠等方面的治療，因陰道超聲引導(dǎo)下妊娠囊內(nèi)胚胎抽吸及MTX注射對患者創(chuàng)傷小、費用較低，我院已開展多年。本研究對我院近8年關(guān)于陰道超聲引導(dǎo)下妊娠囊內(nèi)胚胎抽吸及MTX注射和手術(shù)兩種治療方法進行比較，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)報告如下。

資料與方法

一、研究對象與分組

選取廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院、廈門市婦幼保健院2011年3月至2018年10月收治的CSP患者為研究對象。

納入標準：有明確的剖宮產(chǎn)史，采用綜合診斷(包括陰道彩超等)確診為CSP，診斷時孕周≤8周且孕囊最大直徑≤5 cm。排除標準：肝腎功能嚴重障礙；米非司酮或MTX使用禁忌者；精神異常或中途退出者；要求藥物保守治療或要求行子宮動脈栓塞術(shù)者、陰道流血或腹痛明顯需急診手術(shù)者。

CSP診斷標準：CSP早期臨床表現(xiàn)無特異性，常采用血β-HCG、超聲檢查(包括三維彩超)、核磁共振(MRI)等進行綜合診斷。典型超聲表現(xiàn)[5-6]：(1)子宮頸管及宮腔內(nèi)空虛，未見妊娠囊；(2)妊娠囊位于子宮前壁下段肌層(相當(dāng)于前次剖宮產(chǎn)子宮切口部位)，部分妊娠囊內(nèi)可見胎芽和或胎心搏動；(3)子宮前壁肌層連續(xù)性中斷，妊娠囊與膀胱間的子宮肌層明顯變薄、甚至消失；(4)彩色多普勒血流顯像(CDFI)：妊娠囊周邊高速低阻血流信號。當(dāng)超聲檢查無法明確妊娠囊與子宮及其與周圍器官的關(guān)系，對孕囊是否植入肌層無法作出準確判斷，進一步采用MRI確診，MRI檢查能清晰地顯示子宮前壁下段內(nèi)的妊娠囊與子宮及周圍器官的關(guān)系。

共納入符合標準的患者206例。所有入組患者知情告知兩種處理方式的利與弊，并自主選擇治療方案：109例行陰道超聲引導(dǎo)下妊娠囊內(nèi)胚胎抽吸及MTX注射治療(研究組)，97例行手術(shù)治療(對照組)。該研究得到廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院、廈門市婦幼保健院倫理委員會批準。

二、處理方法

符合入組條件的CSP患者入院后進行常規(guī)檢查及評估。完善檢查后均口服米非司酮(湖北葛店人福藥業(yè))25 mg，1次/d，至手術(shù)前一天。

1.研究組：行陰道超聲引導(dǎo)下CSP囊內(nèi)胚胎抽吸及MTX(廣東嶺南制藥)50 mg/m2注射?；颊吲趴瞻螂缀笕“螂捉厥?，常規(guī)消毒鋪巾，采用17G一次性卵泡穿刺針經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下穿刺，穿刺線沿著妊娠囊內(nèi)胚芽部位抽吸，吸凈后依患者體表面積向妊娠囊內(nèi)注入相應(yīng)劑量(50 mg/m2)的MTX。注射后觀察30 min，患者無異常情況返回病房。

2.對照組：根據(jù)患者病情，予宮腔鏡下CSP病灶清除術(shù)、腹腔鏡下CSP病灶清除術(shù)和或瘢痕修補術(shù)、經(jīng)陰道CSP病灶清除術(shù)和或瘢痕修補術(shù)。

三、觀察指標及判定標準

術(shù)中總出血量；住院時間及住院總費用；不良反應(yīng)/并發(fā)癥；血β-HCG 降至正常所需時間；臨床治愈率(經(jīng)治療后患者臨床癥狀消失、盆腔包塊縮小、陰道流血停止、無內(nèi)出血發(fā)生、血β-HCG 降至正常范圍為治愈)等。

四、統(tǒng)計方法

結(jié)果

一、患者一般資料

共納入206例CSP患者，患者年齡21～43歲，平均(30.20±2.15)歲，孕次(2～9)次，平均(2.85±0.45)次；距上次剖宮產(chǎn)時間(1.5～21.7)年，平均(4.02±0.95)年；治療前平均包塊直徑大小(3.00±0.65)cm。其中研究組109例，對照組97例，兩組一般情況比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(表1)。

二、兩組患者臨床治療結(jié)果比較

1.總體治愈率：研究組109例，其中8例患者行超聲引導(dǎo)妊娠囊內(nèi)胚胎抽吸及MTX注射后血HCG下降明顯，但妊娠包塊吸收緩慢改行手術(shù)治療，3例患者因血HCG下降不明顯改手術(shù)治療，98例痊愈，臨床治愈率為89.9%；對照組97例，均痊愈，治愈率為100%。兩組臨床治愈率比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

2.平均總出血量、住院時間及住院費用：研究組平均總出血量[(91.8±0.5)ml]、住院費用[(4 836.5±1 842.6)元]均顯著低于對照組[分別為(325.7±256.8)ml、(10 164.5±2 634.8)元](P<0.05)，但研究組平均住院時間顯著長于對照組[(21.1±1.8)d vs.(5.6±2.3)d，P<0.05](表2)。

3.β-HCG下降至正常所需時間：研究組β-HCG下降至正常所需時間顯著長于對照組[(30.2±4.5)vs.(6.5±3.4)d，P<0.05](表2)。

三、兩組患者治療期間并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組住院期間貧血、中度貧血、重度貧血、失血性休克等并發(fā)癥發(fā)生率分別為14.68%、4.59%、0%、0%，而對照組分別為40.21%、14.43%、6.19%、2.75%，均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(表3)。

兩組患者住院期間白細胞下降、肝功能損害、藥物性皮炎等不良情況發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表4)。

表1 兩組一般情況比較(-±s)

表2 兩組患者臨床治療結(jié)果比較[n(%)]

注：與研究組比較，*P<0.05

表3 兩組治療期間藥物并發(fā)癥發(fā)生情況比較[(-±s)，n(%)]

注：與研究組比較，*P<0.05

表4 兩組治療期間不良情況發(fā)生比較[n(%)]

討論

剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕妊娠(CSP)是有剖宮產(chǎn)史的女性再次妊娠時，胚胎著床于前次剖宮產(chǎn)時子宮切口的部位。形成CSP可能的機制有：剖宮產(chǎn)手術(shù)部位在剖宮產(chǎn)術(shù)中子宮下段內(nèi)膜基底層受損，導(dǎo)致著床部位底蛻膜缺如，形成與宮腔相通的裂隙或竇道，受精卵穿過該處后在剖宮產(chǎn)瘢痕組織內(nèi)種植[7]。CSP的危害及嚴重程度可從三個方面分析考慮：血HCG的濃度，濃度越高滋養(yǎng)細胞活性越大；剖宮產(chǎn)瘢痕處肌層的厚度，肌層越薄風(fēng)險越大；瘢痕包塊大小和血流情況。

CSP的處置原則是：早診斷，早終止，早清除。隨著陰道超聲及三維超聲檢查的普及，目前瘢痕妊娠可在早期進行診斷，并進行分型[8-9]。終止妊娠應(yīng)最大程度減小損傷，盡可能減少患者損傷并保留其生育力。治療方法有藥物治療、手術(shù)治療、子宮動脈栓塞術(shù)[10]及聯(lián)合治療等。國內(nèi)報道的手術(shù)方法有：宮腔鏡手術(shù)[11]、宮腹聯(lián)合手術(shù)[12]。我院目前可實施的手術(shù)方法有妊娠物清除術(shù)、子宮瘢痕修補術(shù)、子宮切除術(shù)，可通過開腹、腹腔鏡、宮腹腔鏡或經(jīng)陰道手術(shù)。根據(jù)瘢痕妊娠的類型及患者的出血情況選擇不同的術(shù)式，在清除妊娠物的同時，切除子宮瘢痕組織并行子宮前壁的修補術(shù)。缺點是對患者損傷較大。手術(shù)可將瘢痕妊娠物清除，不僅可終止妊娠同時也可修補子宮瘢痕。對于絨毛深部植入子宮瘢痕部位且沒有生育要求者，可考慮行妊娠物清除術(shù)和子宮瘢痕修補術(shù)。子宮切除術(shù)只在緊急情況下術(shù)前或術(shù)中發(fā)生無法控制的大出血危及生命時，為挽救患者生命或患者無生育要求時選擇。

藥物治療：目前較為公認的治療藥物是MTX。有超聲引導(dǎo)下單劑量妊娠囊內(nèi)局部注射MTX+吸刮術(shù)、MTX+子宮動脈栓塞術(shù)等方法。MTX是二氫葉酸還原酶抑制劑，高度親和二氫葉酸還原酶[4]，抑制二氫葉酸還原成四氫葉酸，從而抑制細胞內(nèi)胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸合成，最終抑制細胞DNA的生物合成[13-14]，使滋養(yǎng)細胞死亡，絨毛變性壞死致胚胎死亡。MTX可有效降低病灶的局部血流量。同時可抑制滋養(yǎng)細胞生長，阻斷胚胎發(fā)育所需養(yǎng)分[15]，抑制滋養(yǎng)細胞的代謝，嚴重阻礙滋養(yǎng)細胞的生長，使胚胎停止發(fā)育、壞死和脫落。MTX常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝腎損傷、骨髓抑制及生殖功能減退等。目前暫無單獨肌肉注射MTX治療CSP取得效果的隨機對照研究，一篇單獨肌肉注射MTX治療CSP的研究是將所有入組對象分為4組，HCG<5 000 U/L且B超示孕囊≤2 cm，而HCG高或者孕囊大的患者使用其他方法治療[16]。單純?nèi)響?yīng)用MTX療效欠佳，考慮原因可能為瘢痕處纖維組織形成，該處血運不豐富，藥物濃度達不到預(yù)期效果。且單純藥物治療時間長，特別是當(dāng)血β-HCG水平>5 000 U/L[17]時，更易導(dǎo)致子宮破裂、大出血從而延誤治療時機。采用MTX肌注+清宮術(shù)的作用效果優(yōu)于單一藥物治療，但出血較兇險。另外，直接單純刮宮或吸宮術(shù)有導(dǎo)致子宮破裂風(fēng)險[18]，一般不推薦應(yīng)用。因CSP患者HCG值高、瘢痕妊娠部位可見孕囊，我院針對CSP患者不單獨藥物治療。雙側(cè)子宮動脈栓塞術(shù)多為暫時性，栓塞一定時間后血管可復(fù)通，適用于急性大出血要求保留生育功能的患者。但這種治療方法需在有介入治療手段的醫(yī)院開展。由于我院無法行動脈栓塞術(shù)，故給予藥物治療或手術(shù)治療，要求行子宮動脈栓塞術(shù)的患者給予轉(zhuǎn)至綜合醫(yī)院治療。

Feichtinger等[19]研究指出，使用相同劑量的MTX，采用妊娠囊內(nèi)局部注射與全身用藥相比，不良反應(yīng)并沒有增加；超聲引導(dǎo)下妊娠囊內(nèi)注射MTX治療瘢痕妊娠定位精準，用藥不良反應(yīng)少；且妊娠囊內(nèi)局部注射MTX與手術(shù)治療恢復(fù)正常月經(jīng)需要的時間相似，表明妊娠囊內(nèi)局部注射MTX對子宮內(nèi)膜和卵巢功能無明顯影響。本研究以MTX作為治療藥物，超聲引導(dǎo)妊娠囊內(nèi)注射藥物，不足之處是需要住院時間較長、血β-HCG值下降及病灶吸收緩慢、有改手術(shù)治療可能，這些與其他學(xué)者報道類似[20]。但是這種治療方法具有如下優(yōu)點：(1)藥物準確注射到妊娠囊內(nèi)；(2)在妊娠囊內(nèi)形成局部較高的藥物濃度，可提高藥物對胚胎的殺傷力；(3)減低全身用藥的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)妊娠囊內(nèi)胚胎抽吸及MTX注射治療臨床CSP治愈率與手術(shù)組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，患者貧血發(fā)生率較手術(shù)組顯著減少。雖然妊娠囊內(nèi)局部藥物治療β-HCG下降至正常所需時間、平均住院時間較手術(shù)組延長，但平均總出血量、平均住院費用、住院期間貧血、中度貧血、重度貧血、失血性休克等并發(fā)癥較手術(shù)組明顯減少，而白細胞下降、肝功能損害、藥物性皮炎等不良情況發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異。

MTX妊娠囊內(nèi)局部治療，應(yīng)堅持隨訪血β-HCG下降情況，直至降至正常。因藥物保守治療隨時會發(fā)生嚴重的子宮異常出血，需在有條件的醫(yī)院進行，術(shù)后每3～7 d天復(fù)查血β-HCG下降情況并結(jié)合超聲檢查以決定是否需要進一步處理。部分患者在妊娠囊內(nèi)局部注射MTX術(shù)后短期內(nèi)會出現(xiàn)子宮瘢痕處包塊增大，但無血流信號，如血HCG下降明顯可不予特殊處理，若包括持續(xù)增大、HCG下降不理想或升高，應(yīng)盡快手術(shù)治療。本研究中研究組共98例痊愈，臨床治愈率為89.9%，8例患者血HCG下降明顯，但妊娠包塊吸收緩慢；3例患者血HCG下降不明顯，均在我們及時隨訪HCG和復(fù)查陰超的情況下及時發(fā)現(xiàn)，予改手術(shù)治療。

綜上所述，剖宮產(chǎn)患者再次妊娠面臨著種種風(fēng)險，對于無生育要求的婦女，推薦使用長期且有效的避孕方法，以避免CSP的發(fā)生。治療后的隨訪與避孕宣教具有非常重要的意義[6]。超聲引導(dǎo)下妊娠囊內(nèi)注射MTX操作簡單易行，局部給藥濃度高，有效降低患者血β-HCG濃度及縮小包塊，住院費用、并發(fā)癥及不良反應(yīng)少，治療效果確切，具有較好的臨床應(yīng)用價值，應(yīng)予推廣。