310對(duì)染色體多態(tài)性夫婦妊娠結(jié)局的結(jié)果研究

靳瑞華，葉四云， 陳大蔚， 章志國(guó)，周 平，曹云霞

染色體多態(tài)性是指廣泛存在于正常人群中的各種染色體結(jié)構(gòu)和著色強(qiáng)度恒定但非病理性的微小變異。這些變異區(qū)不含有編碼基因，所以傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為多態(tài)性無(wú)轉(zhuǎn)錄活性，不引起表型的異常變化，不具有臨床意義[1]。然而近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者們提出染色體多態(tài)性對(duì)生殖和妊娠有著不可忽視的影響[2-3]?，F(xiàn)對(duì)310對(duì)染色體多態(tài)性夫婦進(jìn)行隨訪，旨在探討染色體多態(tài)性對(duì)妊娠結(jié)局的影響，為生育及遺傳咨詢提供幫助。

1 材料與方法

1.1 病例資料選擇2016～2017年于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心因生育能力異常就診，并行細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗(yàn)的夫婦共1 519對(duì)，其中一方或雙方被診斷為染色體多態(tài)性，并隨訪到的患者夫婦共計(jì)310對(duì)，占20.41%。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 夫妻雙方均進(jìn)行染色體核型檢查；② 夫妻雙方至少有一方被診斷為染色體多態(tài)性；③ 患者夫婦有生育要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 所有采用供卵、供精的患者；② 夫妻中有一方染色體異常的患者；③ 有其他明確病因影響妊娠結(jié)局的患者。

310對(duì)患者夫婦就診原因分析見表1。其中精液檢查異常合并有其他3個(gè)診斷之一者，分別計(jì)入。流產(chǎn)史中不包括生化妊娠，包括自然流產(chǎn)、胚停、稽留流產(chǎn)。

310對(duì)患者夫婦的染色體多態(tài)核型分布見表2。其中30對(duì)雙方均為多態(tài)性的患者夫婦2人核型分別計(jì)入例數(shù)。

1.2 方法收集至少有一方為染色體多態(tài)性的患者夫婦資料共310對(duì)，分為3組：僅女方核型多態(tài)性而男方正常的為女方多態(tài)組(90對(duì))，僅男方核型多態(tài)性而女方正常的為男方多態(tài)組(190對(duì))，夫妻雙方核型均呈多態(tài)性的為雙方多態(tài)組(30對(duì))。跟蹤隨訪各組是否妊娠、妊娠期合并癥、分娩方式、產(chǎn)時(shí)并發(fā)癥、新生兒出生身長(zhǎng)、體質(zhì)量等，進(jìn)行組間比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用(%)表示，采用單因素方差分析、兩獨(dú)立樣本χ2檢驗(yàn)和多個(gè)獨(dú)立樣本的χ2檢驗(yàn)，其中單因素方差分析檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為F值，χ2檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為χ2值，各檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，并規(guī)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為α=0.05。

表2 染色體多態(tài)性核型分布表

2 結(jié)果

2.1 224對(duì)染色體多態(tài)性夫婦的妊娠方式及妊娠率310對(duì)患者夫婦中，有94對(duì)自然妊娠，占30.32%；另有130對(duì)經(jīng)過(guò)人工輔助生育而妊娠，占41.94%?？?cè)焉锘颊?24對(duì)，占72.26%。見表3。

經(jīng)樣本總體進(jìn)行R×C 列聯(lián)表的Pearson-χ2檢驗(yàn)對(duì)各組間妊娠方式比例比較，得到χ2=0.165，雙側(cè)P=0.921,按照α=0.05水準(zhǔn)，各組間妊娠比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 224對(duì)染色體多態(tài)性夫婦的妊娠期疾病224對(duì)已妊娠患者夫婦妊娠期并發(fā)癥和合并癥跟蹤隨訪結(jié)果見表4。其中先兆流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)數(shù)據(jù)為經(jīng)保胎治療后繼續(xù)妊娠的先兆流產(chǎn)和先兆早產(chǎn)，不包括發(fā)展為難免流產(chǎn)和早產(chǎn)的數(shù)據(jù)。

表3 3種不同多態(tài)組間妊娠方式及妊娠率情況 (n)

表4 3種不同多態(tài)組妊娠期并發(fā)癥和合并癥情況(n)

2.3 172對(duì)染色體多態(tài)性夫婦的妊娠結(jié)局172對(duì)已妊娠患者夫婦(224對(duì)患者夫婦中有52對(duì)患者夫婦尚在繼續(xù)妊娠，故沒有進(jìn)行妊娠結(jié)局的統(tǒng)計(jì))的妊娠結(jié)局見表5。其中早產(chǎn)22例(10例為雙胎妊娠)，足月產(chǎn)125例(4例為雙胎妊娠)。

表5 3種不同多態(tài)組間妊娠結(jié)局狀況

女方多態(tài)組流產(chǎn)率為12.24%，男方多態(tài)組流產(chǎn)率為11.76%，雙方多態(tài)組流產(chǎn)率為33.33%，對(duì)女方多態(tài)組流產(chǎn)率和男方多態(tài)組流產(chǎn)率比較，經(jīng)Pearson-χ2檢驗(yàn)結(jié)果得出χ2=0.007，雙側(cè)P=0.932,按照α=0.016 7水準(zhǔn)，兩組間流產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；雙方多態(tài)組流產(chǎn)率與女方多態(tài)組相比，經(jīng)Pearson-χ2檢驗(yàn)結(jié)果得出χ2=4.323，雙側(cè)P=0.038,按照α=0.016 7水準(zhǔn)，兩組間流產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；雙方多態(tài)組流產(chǎn)率與男方多態(tài)組相比，經(jīng)Pearson-χ2檢驗(yàn)結(jié)果得出χ2=6.203，雙側(cè)P=0.013,按照α=0.016 7水準(zhǔn)，兩組間流產(chǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

女方多態(tài)組、男方多態(tài)組、雙方多態(tài)組3組間早產(chǎn)率分別為14.29%、12.75%、9.52%，經(jīng)Pearson-χ2檢驗(yàn)結(jié)果得出χ2=0.061，雙側(cè)P=0.970,按照α=0.05水準(zhǔn)，3組早產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

女方多態(tài)組、男方多態(tài)組、雙方多態(tài)組3組足月產(chǎn)率分別為73.47%、75.49%、57.14%，經(jīng)Pearson-χ2檢驗(yàn)結(jié)果得出χ2=0.007，雙側(cè)P=0.991,按照α=0.05水準(zhǔn)，3組足月產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 161例圍生兒存活情況隨訪女方多態(tài)組、男方多態(tài)組、雙方多態(tài)組3組間活產(chǎn)兒人數(shù)分別為48例、96例、17例，活產(chǎn)率分別為97.87%、98.96%、100%，女方多態(tài)組死產(chǎn)兒人數(shù)為2例(神經(jīng)管畸形兒1例、雙胎妊娠中死產(chǎn)1例)，男方多態(tài)組死產(chǎn)兒人數(shù)為1例(早產(chǎn)兒1例)，雙方多態(tài)組無(wú)死產(chǎn)兒，女方及男方多態(tài)組的死產(chǎn)率分別為2.13%、1.04%，見表6。

經(jīng)Pearson-χ2檢驗(yàn)得出χ2=2.070，雙側(cè)P=0.355,按照α=0.05水準(zhǔn)，3組的圍生兒活產(chǎn)率、死產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表6 3種不同多態(tài)組間圍生兒存活情況[n(%)]

2.5 158例新生兒體質(zhì)狀況158例女方多態(tài)組、男方多態(tài)組、雙方多態(tài)組3組間活產(chǎn)新生兒身長(zhǎng)、體質(zhì)量情況見表7。

經(jīng)單因素方差分析3組間活產(chǎn)新生兒的身長(zhǎng)、體質(zhì)量，雙側(cè)檢驗(yàn)P值分別為P=0.627、P=0.478，按照α=0.05水準(zhǔn)，3組間活產(chǎn)新生兒的身長(zhǎng)、體質(zhì)量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表7 3種不同多態(tài)組間新生兒身高、體質(zhì)量情況

3 討論

染色體多態(tài)結(jié)構(gòu)分布于含高度重復(fù)DNA序列而不含編碼基因的異染色質(zhì)區(qū)，但異染色質(zhì)在減數(shù)分裂及胚胎發(fā)育期有著不可或缺的作用，所以具有多態(tài)性的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的生育力障礙[2]。多態(tài)性的患者因不同病因經(jīng)過(guò)相應(yīng)治療可能出現(xiàn)不同的妊娠結(jié)局，而可能與多態(tài)性本身沒有明顯關(guān)系，所以具有多態(tài)性的患者需要進(jìn)一步遺傳咨詢和隨訪。本研究中，男方多態(tài)組與女方多態(tài)組妊娠比例和流產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與學(xué)者們[4]提出的男方染色體多態(tài)較女方易導(dǎo)致不孕[5]，而女方染色體多態(tài)更易導(dǎo)致流產(chǎn)的觀點(diǎn)不符，這可能與樣本量有關(guān)，仍需后續(xù)增加樣本量進(jìn)行下一步研究。

本研究提示，妊娠期高血壓疾病與未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membrane,PPROM)在染色體多態(tài)性夫婦妊娠期疾病中的發(fā)病率最高，其中妊娠期高血壓癥的發(fā)病率與普通人群相仿[6]，值得注意的是，染色體多態(tài)性夫婦中未足月胎膜早破的發(fā)生率高達(dá)4.46%，明顯高于在普通人群中1%～2%的發(fā)生率[7]，PPROM可能與染色體多態(tài)(尤其是9號(hào)染色體臂間倒位)影響胎膜發(fā)育[8]有關(guān)。同時(shí)，由于染色體多態(tài)性夫婦在細(xì)胞遺傳學(xué)檢查及隨訪前可能因生育力異常而進(jìn)行輔助生育技術(shù)治療[9]，本研究中有近2/3(130/224)的夫婦通過(guò)輔助生育技術(shù)妊娠，繼而導(dǎo)致雙胎的發(fā)生率較高(6.25%)，增加了發(fā)生妊娠期疾病的風(fēng)險(xiǎn)。故婦產(chǎn)科醫(yī)師在接診夫妻中一方或雙方染色體多態(tài)性的孕婦時(shí)應(yīng)對(duì)早產(chǎn)、胎膜早破、妊娠期高血壓等并發(fā)癥予以特別關(guān)注。

染色體多態(tài)對(duì)于妊娠的影響機(jī)制與異染色質(zhì)影響鄰近常染色質(zhì)而產(chǎn)生斑點(diǎn)位置效應(yīng)[10]，9pter-q12片段上的松弛素基因[11]、核仁組織區(qū)的rRNA相關(guān)基因[3]以及常規(guī)G顯帶無(wú)法分辨的Y染色體微缺失[12]有關(guān)。另外，本研究中夫妻雙方均為染色體多態(tài)性的患者比其中一方的患者夫婦顯示出更高的流產(chǎn)率和更低的足月產(chǎn)率，說(shuō)明染色體多態(tài)性對(duì)于妊娠的影響可能在對(duì)胚胎早期發(fā)育影響方面存在一定程度的累加效應(yīng)和(或)劑量效應(yīng)。

本研究中，染色體多態(tài)性患者通過(guò)輔助生育方式提高妊娠率，但是該方式并不能降低此類患者流產(chǎn)率和早產(chǎn)率，而本研究中有流產(chǎn)史患者的再妊娠流產(chǎn)率降低，可能與妊娠早期經(jīng)過(guò)藥物治療有關(guān)；且由于異染色質(zhì)區(qū)通常無(wú)法采用常用分子遺傳學(xué)方法檢測(cè)[1]，所以染色體多態(tài)性患者無(wú)法通過(guò)胚胎植入前遺傳學(xué)診斷/篩查(preimplantation genetic diagnosis/screening，PGD/PGS)技術(shù)做胚胎篩選和遺傳阻斷[13-14]。對(duì)此類患者遺傳咨詢和診療時(shí)應(yīng)特別注意，不能無(wú)指征使用輔助生育技術(shù)，甚至PGD/PGS技術(shù)，因其并不能改善患者妊娠結(jié)局和后代遺傳學(xué)狀況。另有研究[15]表明，9qh+、inv(9)、Ds+/Gs+、Yqh+在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中發(fā)生率較高，分析不同類型染色體多態(tài)性對(duì)于流產(chǎn)、不孕不育、死胎、早產(chǎn)等的影響可以更加合理、客觀地進(jìn)行遺傳咨詢，是醫(yī)師和患者共同關(guān)注的問(wèn)題，但本研究由于樣本量和樣本結(jié)構(gòu)問(wèn)題不能證實(shí)，仍須后續(xù)對(duì)更多患者跟蹤隨訪以進(jìn)一步明確。

綜上所述，染色體多態(tài)性(尤其是夫妻雙方多態(tài)性)可能與患者妊娠并發(fā)癥以及不良妊娠結(jié)局等有關(guān)，可以為生育以及遺傳咨詢提供一定的幫助。