經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)后纖溶系統(tǒng)過(guò)度激活的發(fā)生及危險(xiǎn)因素

侯惠民，付春龍，郭瀟瀟，張大磊，張亞群，劉 明

(北京醫(yī)院泌尿外科，北京 100730)

良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia，BPH)是老年常見疾病之一。目前經(jīng)尿道前列腺增生手術(shù)仍然是外科治療的重要手段，而圍術(shù)期出血是前列腺增生手術(shù)最主要的并發(fā)癥之一。以往有研究顯示，前列腺增生術(shù)后部分患者會(huì)出現(xiàn)凝血功能異常，但其發(fā)生率及相關(guān)危險(xiǎn)因素尚不明確。本研究對(duì)我院前列腺增生手術(shù)患者資料進(jìn)行回顧性分析，分析纖溶系統(tǒng)過(guò)度激活的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2015年11月至2018年12月我院進(jìn)行經(jīng)尿道前列腺增生手術(shù)的患者資料，排除標(biāo)準(zhǔn)包括：術(shù)前凝血功能異常，纖維蛋白原低、有纖溶系統(tǒng)異常激活病史、腫瘤病史及近期輸血史，1月內(nèi)接受過(guò)其他手術(shù)或發(fā)生過(guò)感染性疾病，以及相關(guān)資料不全的患者。共納入患者101例?；颊吣挲g56～88歲，平均(69.7±3.3)歲，國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(International Prostate Symptom Score，IPSS評(píng)分)19～35分。

1.2 治療方法所有患者在接受評(píng)估后行經(jīng)尿道前列腺切除手術(shù)(transurethral resection prostate，TURP)，手術(shù)方法包括經(jīng)尿道前列腺等離子切除術(shù)和經(jīng)尿道前列腺激光切除術(shù)，其中激光種類包括紅激光及綠激光。術(shù)前口服抗凝藥物的患者均停藥1周。術(shù)中常規(guī)給予蛇毒血凝酶類止血藥物1次，術(shù)后予以膀胱持續(xù)沖洗，共有3例患者術(shù)后因持續(xù)出血接受二次手術(shù)止血。

1.3 觀察指標(biāo)收集資料：年齡、術(shù)前/術(shù)后血色素改變、凝血象(凝血酶時(shí)間、D二聚體、纖維蛋白原)、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)方式、前列腺大小。將患者術(shù)前日晨及術(shù)后首日晨7點(diǎn)抽血查凝血象納入分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較纖溶亢進(jìn)組和纖溶正常組間術(shù)后血紅蛋白變化和凝血指標(biāo)變化情況，采用二元Logistic回歸比較年齡、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)方式、術(shù)前D-D水平與TURP術(shù)后纖溶亢進(jìn)發(fā)生的相關(guān)關(guān)系，并進(jìn)一步進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 纖溶過(guò)度激活發(fā)生率患者術(shù)后首日晨血D二聚體≥400 ng/L，術(shù)后纖維蛋白定量較術(shù)前降低且術(shù)后凝血酶時(shí)間較術(shù)前延長(zhǎng)定義為纖溶過(guò)度激活[1]。本組患者出現(xiàn)纖溶過(guò)度激活共32例(31.7%)。

2.2 兩組術(shù)后血紅蛋白改變及凝血指標(biāo)水平比較纖溶過(guò)度激活組組血紅蛋白改變、術(shù)后凝血酶原、術(shù)后D二聚體水平均高于纖溶正常組，而術(shù)后纖維蛋白定量低于纖溶正常組，差異均有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

組別術(shù)后血紅蛋白改變(g/L)術(shù)后凝血酶時(shí)間(s)術(shù)后纖維蛋白定量(g/L)術(shù)后D-D(ng/mL)纖溶過(guò)度激活組-13.72±2.44316.89±1.2861.40±0.506788.59±84.41纖溶正常組-6.39±0.97214.01±1.1802.76±0.697368.51±43.002t值3.35-3.3842.601-4.925P值0.0010.0010.0110.000

2.3 術(shù)后纖溶亢進(jìn)發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

2.3.1單因素分析 分別將患者依據(jù)手術(shù)方式、術(shù)前D二聚體水平、年齡、前列腺大小和手術(shù)時(shí)間分別分組并比較。單因素分析結(jié)果顯示，手術(shù)方式(P=0.002，OR=0.254，95%CI=0.105～0.618)和術(shù)前D二聚體水平(P=0.003,OR=1.004，95%CI=1.001～1.007)是術(shù)后纖溶亢進(jìn)發(fā)生的危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 圍術(shù)期纖溶過(guò)度激活發(fā)生的影響因素單因素分析

項(xiàng)目患者例數(shù)[例(%)]OR95%CIP值手術(shù)方式0.2540.105～0.6180.002 等離子手術(shù)組35(34.7) 激光手術(shù)組66(65.3)術(shù)前D二聚體水平1.0041.001～1.0070.003 ≤200ng/mL組77(76.2) >200ng/mL組24(23.8)年齡0.4350.800～4.3950.122 ≤70歲組61(60.4) >70歲組40(39.6)前列腺大小0.4780.687～4.1790.218 ≤80mL組53(52.5) >80mL組48(47.5)手術(shù)時(shí)間0.4400.701～3.9370.217 ≤120min組65(64.4) >120min組36(35.6)

2.3.2多因素分析 將單因素分析有意義的影響因素納入分析，結(jié)果顯示術(shù)前D二聚體水平和手術(shù)方式是術(shù)后發(fā)生纖溶亢進(jìn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 圍術(shù)期纖溶過(guò)度激活發(fā)生的影響因素多因素分析

項(xiàng)目P值OR95%CI術(shù)前D-D0.0120.3070.121～0.775手術(shù)方式0.0103.7481.365～10.287

3 討 論

良性前列腺增生是老年常見的慢性疾病之一，而經(jīng)尿道的前列腺手術(shù)是良性前列腺增生的主要治療手段之一，出血是其術(shù)后最常見的并發(fā)癥，需要術(shù)后膀胱持續(xù)沖洗、牽引尿管甚至手術(shù)二次止血治療。目前有零散文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)尿道前列腺手術(shù)后患者出現(xiàn)纖溶過(guò)度激活或纖溶亢進(jìn)導(dǎo)致術(shù)后持續(xù)出血，但對(duì)于相關(guān)機(jī)制和相關(guān)危險(xiǎn)因素并沒有明確的結(jié)論。

目前認(rèn)為經(jīng)尿道前列腺手術(shù)術(shù)后發(fā)生纖溶過(guò)度激活是因?yàn)榍傲邢賰?nèi)含有較為豐富的纖維蛋白溶酶(組織型纖溶酶原激活物t-PA，尿激酶型纖溶酶原激活物u-PA)，在手術(shù)過(guò)程中，腺體破壞導(dǎo)致纖維蛋白溶酶大量釋放入血，此時(shí)纖溶系統(tǒng)被過(guò)度激活[2]。此外手術(shù)本身導(dǎo)致的組織和血管壁損傷也能激活機(jī)體外源性及內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。膀胱內(nèi)的出血和血塊形成，也消耗了大量的纖維蛋白原和凝血因子，出血與纖溶系統(tǒng)激活相互影響，導(dǎo)致術(shù)后出血難以用一般治療方案糾正[3]，因此纖溶系統(tǒng)的過(guò)度激活可能是加重TURP術(shù)后出血或?qū)е码y治性出血的主要原因之一。

本研究共納入101例患者，其中32例(31.7%)患者發(fā)生術(shù)后纖維纖維蛋白原降低，凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)和D二聚體升高，組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此認(rèn)為其發(fā)生了纖溶功能過(guò)度激活，發(fā)生比例與劉兆月等[1]報(bào)道類似(20/52)。

本研究顯示纖溶過(guò)度激活組術(shù)后血紅蛋白降低較纖溶正常組明顯更多，這說(shuō)明纖溶系統(tǒng)過(guò)度激活會(huì)加重TURP術(shù)中或術(shù)后的出血量。既往有研究認(rèn)為TURP術(shù)后會(huì)有纖溶系統(tǒng)的激活但不會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加[4]，但該文獻(xiàn)年代較久手術(shù)技術(shù)和術(shù)后護(hù)理與目前技術(shù)有所差異，其整體出血量較大。且出血指標(biāo)采用術(shù)中失血進(jìn)行測(cè)量，而由于TURP術(shù)中持續(xù)沖洗導(dǎo)致術(shù)中出血難以正確估算，因此用術(shù)后血紅蛋白變化量更為準(zhǔn)確。并且有部分文獻(xiàn)證實(shí)，術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用賴氨酸類抗纖溶藥物(氨基己酸、氨甲環(huán)酸、氨甲苯酸等)可以減少TURP圍術(shù)期出血量[5]，也從一定程度反映出TURP術(shù)中及術(shù)后纖溶系統(tǒng)的激活與圍術(shù)期出血量相關(guān)，抑制纖溶系統(tǒng)的激活有助于減少TURP圍術(shù)期出血。并且，抗纖溶藥物在圍術(shù)期使用并不增加凝血相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率[6]，因此圍術(shù)期應(yīng)用賴氨酸類抗纖溶藥物相對(duì)安全且可以減少TURP相關(guān)出血的發(fā)生。

蛇毒類凝血酶藥物是臨床較常用的圍術(shù)期止血藥物，對(duì)于多數(shù)外科術(shù)后的出血都有較好的預(yù)防效果[7]。而根據(jù)藥物機(jī)理，蛇毒類凝血酶為絲氨酸蛋白酶，可以直接作用于纖維蛋白原，促進(jìn)血液凝固，因此蛇毒類血凝酶促進(jìn)的凝血過(guò)程會(huì)導(dǎo)致纖維蛋白原的消耗，因此并不適用于纖維蛋白原減少的出血患者，甚至?xí)又乩w溶系統(tǒng)的激活[8]。但也有文章認(rèn)為，蛇毒類血凝酶不會(huì)增加TURP術(shù)后患者的纖溶風(fēng)險(xiǎn)[9]，因此對(duì)于蛇毒類凝血藥物在纖溶激活發(fā)生過(guò)程中的作用仍需進(jìn)一步研究證實(shí)，但對(duì)于已有較嚴(yán)重纖溶亢進(jìn)發(fā)生的患者建議慎重應(yīng)用蛇毒類凝血酶藥物。

本研究中發(fā)現(xiàn)手術(shù)方式是術(shù)后纖溶系統(tǒng)過(guò)度激活發(fā)生的獨(dú)立影響因素，激光手術(shù)相對(duì)于等離子切除術(shù)術(shù)后纖溶系統(tǒng)過(guò)度激活的發(fā)生率更低。許多研究表明，相對(duì)于等離子前列腺切除術(shù)，無(wú)論是綠激光前列腺汽化切除術(shù)還是鈥激光前列腺切除術(shù)的圍術(shù)期出血更少[10-11]。這可能與激光術(shù)中對(duì)組織的破壞小，前列腺內(nèi)的t-PA與u-PA相對(duì)釋放更少相關(guān)。并且激光手術(shù)對(duì)血管的封閉作用更好，纖溶酶原激活物更難以入血，同時(shí)更少量的出血和血塊形成消耗的纖維蛋白少，更不容易引起纖溶系統(tǒng)的過(guò)度激活，因此術(shù)后發(fā)生纖溶系統(tǒng)激活的程度相對(duì)較低。

研究結(jié)果顯示，手術(shù)時(shí)間和患者前列腺大小并不能作為TURP術(shù)后發(fā)生纖溶過(guò)度激活的危險(xiǎn)因素。分析病例認(rèn)為，由于手術(shù)技巧、手術(shù)方式以及患者情況的差異，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)短和前列腺大小并不能作為前列腺組織破壞體積的判定標(biāo)準(zhǔn)，而本研究為回顧性研究，無(wú)法取得術(shù)中前列腺切除體積的準(zhǔn)確資料，因此可能存在一定誤差。既往研究表明，TURP術(shù)后出血與前列腺大小有一定關(guān)系，前列腺越大術(shù)中及術(shù)后出血的量越大[12]。這與手術(shù)創(chuàng)面大、滲血廣泛，殘余腺體容易再次出血相關(guān)。大量研究證實(shí)，應(yīng)用5α還原酶抑制劑可以縮小前列腺體積并且減少圍術(shù)期整體出血量[13]，但本研究中未得到患者既往服用5α還原酶抑制劑的情況和時(shí)間，因此未能納入分析，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究為回顧性研究，多數(shù)患者因術(shù)后出血量較少故僅進(jìn)行術(shù)后首日單次凝血功能復(fù)查，因此對(duì)于術(shù)后一段時(shí)間內(nèi)的治療情況和凝血功能變化無(wú)法做出研究分析。對(duì)于部分有纖溶激活的患者，如不進(jìn)行及時(shí)對(duì)應(yīng)處理則出血難以糾正，隨著纖維蛋白原的進(jìn)一步消耗出血會(huì)加重，因此有部分患者可能在術(shù)后首日之后發(fā)生纖溶亢進(jìn)，需要進(jìn)行進(jìn)一步研究證實(shí)。

總之，纖溶系統(tǒng)過(guò)度激活是導(dǎo)致經(jīng)尿道前列腺手術(shù)術(shù)后出血的潛在原因之一，大約有1/3患者在經(jīng)尿道前列腺手術(shù)術(shù)后出現(xiàn)了纖溶系統(tǒng)的過(guò)度激活，對(duì)于圍術(shù)期難治性出血應(yīng)考慮患有纖溶系統(tǒng)過(guò)度激活的可能，賴氨酸類抗纖溶藥物可以幫助糾正纖溶激活，減少圍術(shù)期出血。術(shù)前D二聚體的檢測(cè)可以對(duì)經(jīng)尿道前列腺手術(shù)圍術(shù)期纖溶系統(tǒng)過(guò)度激活的發(fā)生判斷有所幫助，對(duì)于術(shù)前D二聚體高的患者，術(shù)后應(yīng)更警惕纖溶過(guò)度激活的發(fā)生。相對(duì)于等離子前列腺切除術(shù)，經(jīng)尿道的激光手術(shù)發(fā)生纖溶系統(tǒng)過(guò)度激活的可能性更低。