125I粒子腔內(nèi)照射聯(lián)合瘤體內(nèi)粒子植入治療局部進展期胰頭癌*

胡小四 龐 青 劉會春 周 磊 金 浩 王 勇 滿忠然

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科，蚌埠 233004)

胰腺癌是一種高惡性度及病死率的消化道腫瘤，近年來發(fā)病率有逐步上升趨勢[1，2]，由于發(fā)病隱匿且缺乏早期特異性篩查手段，多數(shù)患者就診時已處于中晚期，失去根治性手術(shù)機會。胰頭癌(pancreatic head carcinoma, PHC)因鄰近臟器多且易侵犯相關(guān)血管及臟器而更易失去手術(shù)機會。局部進展期胰頭癌(locally advanced pancreatic head carcinoma，LA-PHC)通常指：①胰頭或鉤突部腫瘤；②腫瘤侵犯包繞腸系膜上動脈或腹腔干且范圍>180°；③腫瘤侵犯空腸動脈第一支或腸系膜上靜脈和門靜脈受侵或閉塞導(dǎo)致無法重建；④腫瘤無遠處轉(zhuǎn)移[3]。LA-PHC對于不能外科切除，若不做任何積極有效治療，生存時間僅3～4個月[4]。近年來，我科采用金屬膽道支架聯(lián)合導(dǎo)管載入式125I粒子置入(SEMS-CL-125I)腔內(nèi)照射法治療LA-PHC取得不錯的臨床效果，我們將其與腔內(nèi)照射聯(lián)合瘤體內(nèi)125I粒子植入治療LA-PHC進行比較，旨在探討2種方法的療效差異。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

采用電子病歷回顧性分析2015年1月～2017年6月我科125I粒子治療LA-PHC的臨床資料，所有患者均簽署膽道支架及125I粒子植入臨床診療相關(guān)手術(shù)同意書。入組標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為LA-PHC且無法行根治性手術(shù)切除；②術(shù)前評估為臨界可切除，但患者為高齡狀態(tài)或一般情況較差，或伴隨嚴重內(nèi)科疾病或其他因素不宜行手術(shù)治療；③本人或家屬不愿意采取以手術(shù)為目的的其他轉(zhuǎn)化治療；④預(yù)計存活時間>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在此次治療前，接受過諸如放化療等其他治療；②不符合局部進展期定義的其他階段的胰頭癌；③術(shù)后失訪或隨訪資料不完整；④凝血功能顯著異常；⑤肝腎功能衰竭；⑥腫瘤已腹腔廣泛轉(zhuǎn)移失去治療意義；⑦處于終末期而無法耐受手術(shù)。最終55例符合入組標(biāo)準(zhǔn)，按治療方式分為2組(根據(jù)患者意愿選擇手術(shù)方式)，腔內(nèi)組采用SEMS-CL-125I法行腔內(nèi)照射治療，聯(lián)合組采用腔內(nèi)照射聯(lián)合瘤體內(nèi)125I粒子植入。男29例，女26例。年齡40～89歲，(70.3±10.1)歲。50例因皮膚、鞏膜黃染就診，5例因上腹部不適就診。41例大便顏色變淺甚至呈白陶土樣，29例伴皮膚瘙癢。36例結(jié)合影像學(xué)及實驗室輔助檢查診斷PHC，19例(34.5%)穿刺活檢病理診斷為PHC。2組患者一般資料比較差異無顯著性(P<0.05)，有可比性，見表1。

PHC診斷標(biāo)準(zhǔn)：①實驗室檢查：CA19-9升高，排除膽道梗阻或膽道感染等因素；②影像學(xué)檢查：增強CT、MRI或超聲內(nèi)鏡符合PHC的特征；③病理學(xué)檢查：組織病理學(xué)和(或)細胞學(xué)檢查是金標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2 方法

1.2.1 設(shè)備與器械 DSA 設(shè)備為美國通用公司 Innova 3100 型設(shè)備。膽道支架為南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技有限公司鎳鈦記憶合金支架[國食藥監(jiān)械(準(zhǔn)) 字2012 第3460992 號]，常用規(guī)格為直徑8～10 mm，長度4～10 cm。125I 粒子為北京原子能高科核技術(shù)應(yīng)用股份有限公司MSI-125 型密封籽源。125I粒子初始放射劑量為 11.1～37 MBq，半衰期為 59.43 d，主要放射線為 31.4、27.4 keV 的 X 射線，35.5 keV 的γ射線。經(jīng)皮肝穿刺膽道引流(percutaneous transhepatic cholangiodrainage，PTCD)管為廣州市凌捷醫(yī)療器械有限公司一次性膽道引流導(dǎo)管(又稱Y型管)。腔內(nèi)125I粒子施源導(dǎo)管選用本中心聯(lián)合研發(fā)的一次性雙腔膽道施源導(dǎo)管(又稱P型管)，粒子置于主管內(nèi)，側(cè)管主要用于外引流，另有導(dǎo)管鞘、間隔導(dǎo)管、泥鰍導(dǎo)絲等常規(guī)設(shè)備器材。彩色多普勒設(shè)備采用ALKOA-1700 DV彩色超聲診斷儀，3.5～5.0 MHz變頻探頭，穿刺架，18 G粒子植入針。

1.2.2 手術(shù)方法

SEMS-CL-125I：術(shù)前1周行PTCD，確保引流通暢且無膽道出血、膽漏、感染等相關(guān)并發(fā)癥。DSA 引導(dǎo)下行自膨式金屬支架(self-expanding metal stent，SEMS)植入(圖1A～C)。若造影顯示支架擴張良好，可同期經(jīng)P型管行腔內(nèi)125I 粒子置入；若支架擴張欠理想，選擇球囊輔助擴張或術(shù)后1～2 周后再次行造影檢查，并于支架擴張良好狀況下置入P型管和125I粒子。結(jié)合患者術(shù)前影像學(xué)資料及術(shù)中造影實際測量的狹窄段長度，綜合計算所需要的125I粒子數(shù)量。推桿將粒子送入P型管主腔(圖1D)，各粒子間用醫(yī)用無菌塑料管(本中心常用硬膜外穿刺導(dǎo)管條)來維持間隔，間距一般選用 0.4～0.6 cm，并視腫瘤的具體情況適當(dāng)增減以達到最佳治療效果。植入最后1粒125I 粒子后放置1根長塑料間隔管至管末封口處，以防止粒子的移位及脫落。期間亦可將P型管放在透視探頭下以明確粒子在位情況及間距合理與否。P型管經(jīng)側(cè)腔循導(dǎo)絲送入并置于支架腔內(nèi)治療部位，其外端縫合固定于皮膚上，主腔管封閉，側(cè)腔管外接抗返流引流袋。

胰頭瘤體內(nèi)125I粒子植入：SEMS-CL-125I術(shù)后2～3 d，超聲下再次測量腫瘤大小，辨認腫瘤位置及周圍脈管系統(tǒng)。合理規(guī)劃好其瘤體內(nèi)植入的粒子數(shù)量、布局及路徑。局麻滿意后，在有效規(guī)避血管、胰管、腸管等毗鄰組織或器官后，結(jié)合術(shù)前規(guī)劃按實際情況行粒子植入。專用穿刺針進入瘤體內(nèi)，緩慢拔出針芯并回抽，如無明顯出血，隨即將1顆粒子置入外套管內(nèi)，并通過針芯套入將粒子推送到瘤體內(nèi)，每次退針1 cm左右，依次釋放粒子，每針道植入2～3顆粒子，針道間距約1.5 cm，并注意監(jiān)測出血等并發(fā)癥的發(fā)生。粒子植入完成后再次超聲檢查植入部位準(zhǔn)確與否，粒子分布均勻是否，以及是否需要補種等。

SEMS-CL-125I術(shù)后2、12 h常規(guī)復(fù)查淀粉酶，次日清晨復(fù)查血常規(guī)、生化常規(guī)等實驗室檢查，并輔以預(yù)防感染、止血、抑酸等對癥處理。瘤體內(nèi)粒子植入的患者，術(shù)后第1天復(fù)查腹部超聲或CT觀察穿刺區(qū)是否有出血及積液，若有積液可作診斷性穿刺，必要時可放置引流管引流并相應(yīng)對癥處理。

圖1 SEMS-CL-125I法腔內(nèi)照射實施流程 A.經(jīng)PTCD管膽道造影提示梗阻部分位于壺腹部；B.導(dǎo)絲通過狹窄段進入小腸；C.SEMS循導(dǎo)絲順利釋放；D.DSA示SEMS擴張良好，同期通過P型管置入5粒125I粒子

1.3 術(shù)后隨訪

隨訪截止2018年1月31日或病人死亡。隨訪內(nèi)容包括：術(shù)后1、3個月復(fù)查腫瘤指標(biāo)、生化常規(guī)、血常規(guī)、彩超、腹部立位片。每3個月復(fù)查多排螺旋CT(multidetector computed tomography，MDCT)，條件允許者行三維可視化成像評估。若P型管移位及時調(diào)整。檢查若有異常情況，及時對癥處理。若MDCT提示腫瘤進展，可視情況再次行瘤體內(nèi)125I粒子植入。因125I粒子半衰期為59.43 d左右，6個月后考慮為粒子臨床功能失效，所有患者術(shù)后 6月再次入院，更換用于腔內(nèi)照射的P型管及125I粒子，廢管連同失效的125I粒子送核醫(yī)學(xué)科統(tǒng)一處理。患者相應(yīng)進入下一隨訪程序。

1.4 觀察指標(biāo)

①影像學(xué)療效評估：根據(jù)術(shù)前與術(shù)后3個月MDCT所示腫瘤變化，參考WHO實體腫瘤評價標(biāo)準(zhǔn)，將MDCT顯示的2個互相垂直的腫瘤最大直徑乘積進行比較，完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，影像學(xué)檢查無明顯腫瘤組織影，僅有粒子集聚征象；部分緩解(PR)：腫瘤縮小影像，腫瘤縮小50%以上；無變化(NC)：腫瘤影像無明顯變化，或腫瘤增大不超過25%或減少不足50%；進展(PD)：周圍發(fā)現(xiàn)腫瘤組織擴大超過25%。以(CR+PR)/總例數(shù)×100%計算有效率。②疼痛狀態(tài)評估：將疼痛程度分為4級(VRS法)：0級，無痛；1級，輕度疼痛，可以忍受，可正常生活及睡眠；2級，中度疼痛，疼痛明顯，需使用止痛藥物，睡眠受到影響；3級，重度疼痛，疼痛劇烈，需頻繁使用止痛藥物，睡眠嚴重影響，甚至伴有植物神經(jīng)功能紊亂或被動體位。③生存狀況。④膽道再梗阻、P型管移位、膽道感染、胰腺炎、針道轉(zhuǎn)移、消化道不適等并發(fā)癥情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 療效

2組患者影像學(xué)療效評估有效率80.0%(44/55)，聯(lián)合組87.5%(21/24)明顯優(yōu)于腔內(nèi)組74.2%(23/31)，見表2。47例術(shù)后可達到無須服用止痛劑的無痛或輕度疼痛狀態(tài)。術(shù)后3個月聯(lián)合組較腔內(nèi)組獲得更好的疼痛緩解，見表3。

表2 2組患者術(shù)后3個月MDCT影像學(xué)評估比較

表3 2組患者術(shù)后3個月疼痛情況比較

2.2 術(shù)后并發(fā)癥情況

總并發(fā)癥發(fā)生率 29.1%(16/55)，2組術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)。2組患者均未出現(xiàn)出血、胰漏、粒子移位等嚴重并發(fā)癥，見表 4。膽道再梗阻患者給予再次膽道支架植入后改善；P型管移位患者在DSA引導(dǎo)下復(fù)位；膽道感染患者經(jīng)3～7 d開放P型管引流和應(yīng)用抗生素后治愈；術(shù)后胰腺炎患者給予生長抑素及對癥治療后治愈；針道轉(zhuǎn)移患者給予皮下腫瘤125I粒子植入后得到有效控制；消化道不適患者給予護胃、止吐等對癥治療后好轉(zhuǎn)。

表4 2組患者術(shù)后并發(fā)癥情況

每組各1例膽道感染合并膽道再梗阻

2.3 患者生存情況

截止隨訪終點，14例(25.5%)死亡。2組患者中位生存時間11個月，其中腔內(nèi)組中位生存時間9個月，聯(lián)合組中位生存時間12個月。與腔內(nèi)組比較，聯(lián)合組患者可獲得更佳的術(shù)后生存(log-rank檢驗，χ2=13.302，P=0.000)，見圖2。

圖2 2組患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

中國抗癌協(xié)會對我國胰腺癌治療的一項回顧性調(diào)查顯示，不同手術(shù)治療比例及對應(yīng)的中位生存時間分別為：根治性手術(shù)切除(20.9%、17.1月)，姑息性手術(shù)(45.8%、9.0月)，探查手術(shù)(10.3%、4.5月)，未手術(shù)(23.0%、3.0月)[5]。PHC惡性程度高、進展快、預(yù)后差，根治性手術(shù)是目前最佳治療方式，并能取得更佳的生存獲益[6]。僅有10%～20%的PHC患者可獲得根治性手術(shù)機會，不到5%的患者可獲得長期術(shù)后生存(>5年)，且伴隨較高的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率[7～9]。胰頭位置較深，外放療效果不確切且對化療敏感性個體差異較大，現(xiàn)有的各種治療措施在有效改善患者生存質(zhì)量、延長中位生存時間及控制腫瘤進展方面一直未能有太大的突破[10]。因為特殊的解剖關(guān)系，該類患者往往合并嚴重的黃疸并伴隨肝功能及其他臟器功能的序貫性損害，進一步喪失根治性手術(shù)機會。對于無法根治性手術(shù)切除的LA-PHC患者，尋找一種行之有效的替代治療方法一直是各胰腺腫瘤治療中心的努力方向[11]。

近年來，125I粒子在實體瘤治療領(lǐng)域中得到越來越多的應(yīng)用。對于PHC的治療，有經(jīng)CT或超聲引導(dǎo)下瘤體內(nèi)125I粒子植入的報道，取得不錯的臨床療效[12]。PHC多伴有梗阻性黃疸表現(xiàn)，膽道支架置入是非手術(shù)治療惡性梗阻性黃疸(malignant obstructive jaundice，MOJ)的有效手段，具有恢復(fù)自然膽汁引流以減少膽汁及電解質(zhì)等流失、無須攜帶外引流管、手術(shù)創(chuàng)傷小及適應(yīng)證廣等特點[13]，近年來在PHC合并MOJ的治療中得到越來越多的應(yīng)用，并逐漸成為非手術(shù)治療MOJ的首選方法[14]。然而，支架本身并不能抑制腫瘤的生長進展，且隨著腫瘤的浸潤生長，支架的再梗阻率相對較高，并成為影響患者預(yù)后的高危因素[15]。臨床研究證實金屬膽道支架聯(lián)合125I粒子腔內(nèi)近距離放射治療能抗黏膜增生、殺滅腫瘤細胞、抗腫瘤腔內(nèi)生長以延長支架通暢期[16，17]。我們采用SEMS-CL-125I對部分PHC患者進行腔內(nèi)近距離照射治療，多數(shù)患者獲得相對較高的生活質(zhì)量及生存期延長[18]。然而，由于125I粒子放射半徑較小，僅約1.7 cm，且LA-PHC瘤體多較大(>3 cm)，超過腔內(nèi)粒子的有效照射半徑，極大影響總體治療效果。因此，若將腔內(nèi)照射與實體瘤內(nèi)粒子植入相結(jié)合，理論上講可達到更佳的近距離放射治療效果。術(shù)后3個月聯(lián)合組獲得更高的影像學(xué)緩解率[87.5%(21/24) vs. 74.1%(23/31)]，尤其在腫瘤完全緩解方面效果顯著[33.3%(8/24) vs. 6.4%(2/31)](P<0.05)，說明SEMS-CL-125I腔內(nèi)照射聯(lián)合瘤體內(nèi)125I粒子植入能起到更好的腫瘤進展控制效果。

LA-PHC患者常伴有腫瘤壓迫或腹腔神經(jīng)叢侵犯癥狀，多數(shù)患者表現(xiàn)出頑固的腰背部或腹部疼痛。125I粒子瘤體內(nèi)植入不僅可殺滅侵犯或壓迫腹腔神經(jīng)叢的腫瘤組織，還可阻斷相應(yīng)的腹腔神經(jīng)叢，可起到較好的止痛效果[19]。但對于深部神經(jīng)叢或腫瘤組織，因其位置深在或有豐富的血管叢包繞，往往不能得到充分的穿刺125I粒子植入途徑治療。SEMS-CL-125I腔內(nèi)粒子內(nèi)照射利用膽道與胰頭的自然解剖關(guān)系特點可以很輕松地克服這個難題。與腔內(nèi)組比較，聯(lián)合組患者術(shù)后3個月無痛率更高[75.0%(18/24) vs. 45.2%(14/31),P<0.05]。說明SEMS-CL-125I腔內(nèi)照射聯(lián)合瘤體內(nèi)125I粒子植入可以更好地消除或緩解腫瘤對腹腔神經(jīng)叢的壓迫或侵犯，提高患者的生活質(zhì)量。

聯(lián)合組與腔內(nèi)組并發(fā)癥發(fā)生率分別為25.0%(6/24)、32.2%(10/31)，發(fā)生率無明顯差異(χ2=0.345，P=0.557)。胰腺炎1例，積極制酸抑酶等對癥處理后3 d內(nèi)癥狀改善并逐漸恢復(fù)飲食；膽道再梗阻5例，除1例需再次行支架置入外，余患者通過及時開放 P型管側(cè)沖洗引流、聯(lián)合腔內(nèi)灌注化療而順利實現(xiàn)再通。P型管移位7例，在DSA引導(dǎo)下復(fù)位。膽道感染3例，且多與膽道再梗阻或P型管移位關(guān)聯(lián)，通過及時開放P型管側(cè)腔引流聯(lián)合抗生素使用均能得到良好的控制。腹壁針道轉(zhuǎn)移1例，經(jīng)轉(zhuǎn)移瘤體粒子植入后得到有效控制。消化道反應(yīng)1例，藥物干預(yù)后可好轉(zhuǎn)。2組患者均未出現(xiàn)出血、胰漏、粒子移位等嚴重并發(fā)癥情況[20]，反映該方法的操作安全性及并發(fā)癥易控性。聯(lián)合組1例早期治療術(shù)后發(fā)生腫瘤針道轉(zhuǎn)移，考慮為穿刺時未合理應(yīng)用鞘管保護所致，后期治療的患者，因操作者該方面意識加強未再出現(xiàn)腫瘤針道轉(zhuǎn)移。此外，聯(lián)合組1例出現(xiàn)較長時間的腹脹、嘔吐、納差等消化道癥狀，考慮為聯(lián)合組放射性粒子植入?yún)^(qū)域距離胃、十二指腸較近，且放射劑量更大，引起胃腸道的放射性炎癥反應(yīng)。聯(lián)合使用胃腸動力藥物及胃腸道黏膜保護劑治療后患者癥狀得到逐步緩解。結(jié)合此前我們采用此法治療肝外膽管癌的經(jīng)驗，對于此并發(fā)癥的預(yù)防關(guān)鍵要做到提前干預(yù)，不宜等到患者出現(xiàn)嚴重的水電解質(zhì)等內(nèi)環(huán)境紊亂后再來行彌補性干預(yù)，往往效果事倍功半。

聯(lián)合組生存期明顯長于腔內(nèi)組(P<0.05)。聯(lián)合組患者在生存時間延長的同時，往往也有更好的疼痛控制及影像學(xué)進展控制。兩者的關(guān)聯(lián)性考慮與聯(lián)合組125I粒子對腫瘤及腹腔神經(jīng)叢照射治療更加充分有關(guān)，且聯(lián)合組可根據(jù)腫瘤發(fā)展情況行多次瘤體內(nèi)125I粒子植入，使治療的時效性得到更優(yōu)化。

本研究的不足之處：①單中心回顧性研究，樣本量較小，所得結(jié)論有待多中心、大樣本RCT證實；②未動態(tài)收集的腫瘤標(biāo)志物等相關(guān)指標(biāo)，未能進一步評估該方法對腫瘤生物學(xué)行為方面的影響；③回顧性研究中未進行聯(lián)合化療的相關(guān)研究分析，不能更好地體現(xiàn)腫瘤的綜合治療效果。

綜上所述，與單純SEMS-CL-125I腔內(nèi)照射法相比，SEMS-CL-125I腔內(nèi)照射聯(lián)合瘤體內(nèi)125I粒子植入可有效改善LA-PHC患者一般身體狀況，提高支架通暢率，同時表現(xiàn)出更佳的腫瘤進展控制、生存質(zhì)量提高和生存期延長。由于腔內(nèi)照射的125I粒子可隨P型管反復(fù)置換更新，且可根據(jù)腫瘤發(fā)展情況進行多次瘤體內(nèi)125I粒子補充植入，兩者的聯(lián)合實現(xiàn)了更長時限的治療時間延長，患者痛苦小且并不增加并發(fā)癥的發(fā)生?？偟膩碚f，SEMS-CL-125I腔內(nèi)照射聯(lián)合瘤體內(nèi)125I粒子植入安全、有效，值得進一步臨床研究與探索。