黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療復發(fā)性流產療效觀察*

張粉葉，谷世敏，蓋 佳，劉 莎，鄭桂英

（河北省邢臺市沙河市人民醫(yī)院產科，河北 邢臺 054100）

復發(fā)性流產病因復雜，一旦患病，患者的血液會長時間維持高凝狀態(tài)，以至于凝血纖溶能力降低，胎盤組織中微循環(huán)嚴重不足，使胎盤纖維組織大量沉著，且胎盤中還會有梗死灶出現(xiàn)，導致胚胎缺氧、缺血，引起胚胎發(fā)育異常，可出現(xiàn)流產［1］。復發(fā)性流產臨床誘因主要為黃體功能異常，故治療時需補充足量黃體酮［2］，但單純補充黃體酮療效欠佳。本研究中采用黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療復發(fā)性流產，療效良好。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《復發(fā)性流產診治的專家共識》相關診斷標準［3］；夫妻的外周血檢查顯示染色體核型均正常；曾出現(xiàn)自然流產現(xiàn)象，且不低于2次；內分泌檢查結果顯示正常；本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：并發(fā)自身免疫性疾病；并發(fā)感染性疾病；曾接受剖宮產，或曾接受不良宮腔操作；并發(fā)內分泌疾?。簧称鞴佼惓?；過敏體質。

病例選擇與分組：選取我院2015年5月至2017年7月收治的復發(fā)性流產患者98例，依據治療方式差異分為兩組，各49例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=49）

1.2 方法

兩組患者均補充足量葉酸及維生素。測定對照組患者空腹孕酮（P）水平，取3次結果的均值作為測定結果，按P水平予黃體酮注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字 H12020533，規(guī)格為每支 1 mL∶20 mg）治療，P不足 10 ng/mL，肌肉注射 20 mg/d；P 10～20 ng/mL，肌肉注射10 mg/d。試驗組予黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療，P不足 10 ng/mL，肌肉注射 10 mg/d黃體酮；P 10～20 ng/mL，肌肉注射5 mg/d黃體酮；同時給予皮下注射低分子肝素鈉注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字 H20030429，規(guī)格為每支 0.4 mL∶5000 U）5000 U。兩組均1次/日，至孕12周時停藥。

1.3 觀察指標

妊娠結局：記錄兩組患者早產活嬰數、足月產數及流產數，計算活產率（早產活嬰率+足月產率）。性激素：分別于用藥前及停藥后抽取患者空腹靜脈血各3 mL，靜置1 h，以3000 r/min離心 10 min，提取上清液，用7600型日立全自動生化分析儀測定雌二醇（E2）、絨毛膜促性腺激素（HCG）及P水平。凝血指標：分別于用藥前及停藥后抽取患者空腹靜脈血各5 mL，以3000 r/min離心10 min，提取上清液，用i2000型美國雅培電化學發(fā)光全自動免疫分析儀測定纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）及凝血酶原時間（PT）。采用逆轉錄聚合酶鏈反應技術對絨毛組織中的核因子 -κB p65（NF-κB p65）及 TOll樣受體 4（TLR4）mRNA表達，蛋白免疫印跡試驗測定蛋白中的NF-κB p65及TLR4表達展開，均參照使用說明書進行操作。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以表示，行獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床妊娠結局比較［例（%），n=49］

表3 兩組患者復發(fā)性流產性激素水平比較（± s，n=49）

表3 兩組患者復發(fā)性流產性激素水平比較（± s，n=49）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。表5同。

組別E2（ng/L）HCG（U/L）P（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組試驗組t值P值360.33±42.56359.96±43.160.0430.677413.27±41.33a 455.16±37.70a-5.2420.017990.26±113.26990.19±114.250.0030.8366118.26±746.57a 6850.17±750.26a-4.8410.0218.37±1.208.38±1.19-0.0410.59721.70±2.97a 28.02±3.05a-10.3920.001

表4 兩組患者TLR4及NF-κB p65比較（± s，n=49）

表4 兩組患者TLR4及NF-κB p65比較（± s，n=49）

組別 蛋白 mRNA對照組試驗組t值P值NF-κB p65 116.27 ± 13.clss=.01 ± 11.22-9.6180.003 TLR4 104.66 ± 15..6 ± .17 ± 10.27-10.8500.001 NF-κB p65 62.20 ± 14.6562.46 ± 6.4011.5210.000 TLR4 43.11 ± 10..1 ±.25 ± 16.116.5090.021

表5 兩組患者凝血指標比較（± s，n=49）

表5 兩組患者凝血指標比較（± s，n=49）

組別FIB（g/L） APTT（s） TT（s） PT（s）對照組試驗組t值P值治療前3.99 ± 1.583.98 ± 1.560.0320.470治療后2.90 ± 1.37a 2.43 ± 1.45a 1.6490.049治療前18.60 ± 1.8118.59 ± 1.80-0.0270.675治療后19.55 ± 2.27a 30.33 ± 2.05a-24.6710.000治療前10.07 ± 1.0810.05 ± 1.050.0930.590治療后12.40 ± 1.53a 14.97 ± 1.61a-8.1000.002治療前10.17 ± 1.2510.20 ± 1.24-0.1190.272治療后12.09 ± 1.60a 13.76 ± 1.57a-5.2150.027

3 討論

黃體酮及低分子肝素鈉均為復發(fā)性流產常見治療藥物，黃體酮為天然孕激素，是促使子宮腺體增生、血管增生及內膜增厚的一種安胎藥，而低分子肝素鈉為抗凝劑，抗炎作用較強［4］。

張華等［5］以黃體酮治療孕婦黃體功能不全所致先兆流產，結果實驗組有效率顯著高于對照組，且黃體酮可一定程度改善HCG水平。汪杰等［6］以低分子肝素鈉對復發(fā)性流產患者展開治療后，發(fā)現(xiàn)實驗組無早產兒，且前置胎盤發(fā)生率為12.00%。本研究結果顯示，試驗組活產率、E2、HCG、P、APTT、TT、PT 蛋白 TLR4 及 NF-κB p65均比對照組高，F(xiàn)IB，mRNA TLR4，NF-κB p65均比對照組低（P＜0.05），提示黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療復發(fā)性流產效果顯著。

MEKINIAN等［7］研究發(fā)現(xiàn)，復發(fā)性流產另一誘因是孕激素水平異常降低。孕婦身體中的激素分泌會在妊娠7～9周時進行轉換，分泌主體由卵巢黃體逐漸轉換為胎盤滋養(yǎng)層細胞組織。孕激素中的E2，HCG，P均是準確反應胚胎生長及發(fā)育狀況的重要指標，其中E2可使子宮內膜組織中的孕激素受體水平增加；P可使子宮內膜組織增厚，并為孕卵正常發(fā)育提供足量營養(yǎng)物質；當受精卵成功著床，滋養(yǎng)層細胞組織會分泌出大量HCG，與黃體細胞膜組織受體進行結合，激活腺苷酸環(huán)化酶，增加孕激素的分泌量?？梢?，使E2，HCG，P處于高水平范圍尤其重要，是維持妊娠的關鍵措施［8］。謝婷等［9］研究發(fā)現(xiàn)，復發(fā)性流產的出現(xiàn)與抗凝機制、凝血機制異常密切相關，凝血指標異常引起微血栓后，會對蛻膜血管的血流供應造成影響，不利于胎盤血管及滋養(yǎng)細胞組織健康發(fā)育。楊敏等［10］研究發(fā)現(xiàn)，復發(fā)性流產患者絨毛中TLR4及 NF-κB p65均異常升高，且 NF-κB p65及TLR4信號通路與復發(fā)性流產間關系密切。NF-κB p65屬核轉錄因子，TLR4屬Toll樣受體，不僅可激活細胞因子、趨化因子，而且TLR4下游還會對NF-κB p65產生調控作用。

黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉配伍可發(fā)揮協(xié)同作用，增強抗血栓能力，降低細胞炎性因子及細胞黏附因子分泌量，對細胞去化因子及氧自由基進行有效控制，促進黃體酮的子宮供氧、供血能力進一步提高，有效改善血流動力學，防止血小板大量聚集，控制血液黏稠度，不僅可促進患者的凝血功能加速恢復，還可對滋養(yǎng)細胞組織的侵襲、增殖能力產生影響。并對TLR4及NF-κB p65通路產生抑制作用，防止炎性因子、細胞因子及趨化因子的大量生成與分泌，有效改善胎盤組織的微循環(huán)，防止受母體免疫攻擊，并加大血液灌注量，維持胚胎健康發(fā)育。通過提升E2，HCG，P水平，使患者機體對胚胎免疫耐受能力進一步提升，改善妊娠結局，提升活產率。此外，黃體酮作用于患者子宮，可提高供氧、供血能力，防止母體出現(xiàn)免疫排斥，控制子宮興奮性及其收縮力度，在維持繼續(xù)妊娠的基礎上，使其宮內環(huán)境處于健康狀態(tài)，并為孕卵著床、胚胎發(fā)育提供有利條件［11-12］。皮下注射低分子肝素鈉，發(fā)揮其抗凝作用，可控制血液黏稠度，在降低血栓發(fā)生概率的同時，加快其溶解，并對補體激活產生抑制作用，對滋養(yǎng)細胞組織侵襲能力、增殖能力產生影響，加快滋養(yǎng)細胞組織的增殖速度；低分子肝素鈉不僅作用時間長，且生物利用度非常高，抗栓作用也十分突出。用于治療復發(fā)性流產，可使其血液黏稠度充分降低，在促進組織微循環(huán)進一步改善的基礎上，使胎兒及胎盤的血液、氧氣供應量有效增加。黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉配伍，優(yōu)勢互補，可改善性激素水平，并促使其凝血指標有效恢復。

綜上所述，黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療復發(fā)性流產療效確切，有助于改善性激素、凝血指標、TLR4及NF-κB p65。但本研究納入患者數有限，未展開動物試驗，也未長期隨訪預后，尚需進一步研究。