索利那新治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估*

趙紫楠 ，李 婷 ，李 超 ，李可欣 ，田 超 ，譚 玲 △

（1.北京醫(yī)院藥學(xué)部·國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心·藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·北京醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心，北京 100730； 2.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心·首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100045）

膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（OAB）是一種以尿急癥為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，伴或不伴有急迫性尿失禁［1］。OAB的首選治療包括膀胱訓(xùn)練和藥物治療，可選治療包括膀胱灌注辣椒辣素類似物、A型肉毒毒素膀胱逼尿肌多點(diǎn)注射、神經(jīng)調(diào)節(jié)、外科手術(shù)等［1］。藥物療法的主要目的是降低膀胱平滑肌對(duì)副交感神經(jīng)的興奮性、阻斷膀胱傳入神經(jīng)。目前，改善OAB癥狀的治療藥物包括抗膽堿能藥物、離子通道開放劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑及神經(jīng)感覺傳入阻滯劑等?？苟巨A類藥物為治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的一線用藥，常用藥物有奧昔布寧、索利那新、托特羅定、曲司氯銨、丙哌維林等［2］。其中，索利那新是一種新型選擇性毒蕈堿受體拮抗藥，能選擇性抑制膀胱節(jié)律性收縮而不影響唾液的分泌［3］，臨床用于治療有尿急、尿頻癥狀的OAB，于2004年經(jīng)美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，于2014年7月在中國(guó)獲批上市。目前，國(guó)內(nèi)外有多項(xiàng)研究針對(duì)索利那新治療OAB的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，索利那新在最大尿流率、最終殘余尿量、日間排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)、急迫性尿失禁頻數(shù)等有效性指標(biāo)改善率上顯著優(yōu)于對(duì)照組［4］。索利那新在OAB患者生活質(zhì)量評(píng)分方面存在顯著優(yōu)勢(shì)；與對(duì)照組相比，索利那新組更能改善OAB患者的臨床癥狀，減輕不良事件發(fā)生率；成本-效果及成本-效用分析均顯示，與托特羅定相比，索利那新原研藥治療 OAB 具有經(jīng)濟(jì)性［5-6］。

衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTA）是利用循證醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法，對(duì)衛(wèi)生技術(shù)的技術(shù)特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和社會(huì)適應(yīng)性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為衛(wèi)生和醫(yī)保決策者及醫(yī)藥衛(wèi)生人員提供合理選擇衛(wèi)生技術(shù)的科學(xué)信息和循證依據(jù)［7］。快速HTA是根據(jù)用戶需求，針對(duì)某一具體問(wèn)題，簡(jiǎn)化系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，獲取當(dāng)前最佳證據(jù)并快速合成證據(jù)，以滿足決策者需求的方法［8］。隨著索利那新臨床的不斷推廣，本研究中采用快速HTA方法，對(duì)索利那新在OAB患者中的應(yīng)用進(jìn)行HTA，為決策者提供該藥品的臨床獲益、風(fēng)險(xiǎn)及經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 有效性與安全性評(píng)價(jià)

研究對(duì)象：成年OAB患者；干預(yù)措施：索利那新治療OAB，劑量和療程不限；對(duì)照措施：安慰劑、其他陽(yáng)性對(duì)照藥物，劑量和療程不限；結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)為24 h尿急次數(shù)、24 h排尿次數(shù)、24 h急迫性尿失禁、24 h夜尿次數(shù)、平均每次尿量等，安全性指標(biāo)為口干、便秘、視物模糊、消化不良、尿路感染等不良事件；研究類型：HTA報(bào)告和系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Meta分析）。

1.1.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

納入評(píng)價(jià)索利那新對(duì)比安慰劑或其他陽(yáng)性治療藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed，Embase，the Cochrane Library，CNKI，CBM，CRDWeb，以及衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估國(guó)際（HTAi，http：//www.htai.org）、國(guó)際技術(shù)評(píng)估協(xié)會(huì)（ISTAHC，http：//www.istahc.org）、國(guó) 際 衛(wèi) 生 技 術(shù) 評(píng) 估 網(wǎng) 絡(luò)（INAHTA，http：//www.inahta.org）、美國(guó)衛(wèi)生保健與質(zhì)量研究局（AHRQ，http：//www.ahrq.gov）、加拿大藥物衛(wèi)生技術(shù)局（CADTH，http：//www.cadth.ca）、澳大利亞健康和福利研究院（AIHW，http：//www.aihw.gov.au）、英國(guó)國(guó)家卓遠(yuǎn)研究所（NICE，http：//www.nice.org.uk）等各大衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估網(wǎng)站。以“索利那新”“solifenacin”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行全文檢索或主題檢索。檢索時(shí)限為自建庫(kù)至2019年3月。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名獨(dú)立評(píng)價(jià)者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。使用預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表分別對(duì)納入研究進(jìn)行數(shù)據(jù)和信息提取，包括研究的基線數(shù)據(jù)和各指標(biāo)的結(jié)局（包含研究人群、樣本量、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)和研究結(jié)果）。對(duì)于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，還應(yīng)提取研究視角、模擬隊(duì)列人數(shù)、模型等信息。對(duì)HTA報(bào)告采用國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織協(xié)會(huì)（INAHTA）制訂的HTA checklist評(píng)價(jià)其質(zhì)量；對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Meta分析）采用A measurement tool to assess systematic reviews（AMSTAR）量表；對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究采用Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards（CHEERS）量表。

1.2.3 數(shù)據(jù)分析

對(duì)于納入的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Meta分析）和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，根據(jù)研究類型，采用描述性分析方式對(duì)研究結(jié)論進(jìn)行分類匯總與分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索文獻(xiàn)197篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到180篇，摘要及閱讀文題后初篩得到166篇。進(jìn)一步獲取全文進(jìn)行復(fù)篩，排除研究?jī)?nèi)容不符合（86篇）、適應(yīng)證不合標(biāo)準(zhǔn)（8 篇 ）、綜合 （22 篇 ）、其他 （18 篇 ），最終納入 32 項(xiàng)研究，其中系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Meta分析）12篇，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究20篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Meta分析）和經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征見表1和表2。文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。

2.3 有效性評(píng)價(jià)

共有11項(xiàng)研究［9-12，13-16，18-20］對(duì)索利那新治療OAB的有效性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Meta分析）。其中，2項(xiàng)研究［11，19］就索利那新在同類陽(yáng)性藥物中的有效性進(jìn)行了對(duì)比，其中同類陽(yáng)性藥物包括達(dá)非那新、非索羅定、奧昔布寧、托特羅定、丙哌唯林、曲司氯銨和羥丁寧，結(jié)果顯示，索利那新的整體有效性與其他抗毒蕈堿藥物相似，其在減少尿失禁和尿急發(fā)作方面更優(yōu)；另1項(xiàng)研究［12］針對(duì)索利那新在女性O(shè)AB人群中的有效性進(jìn)行了研究，提示索利那新10 mg/d有效性最佳，其次是奧昔布寧 3 mg 每日 3 次。3 項(xiàng)研究［14，16，18］比較了索利那新與托特羅定的有效性指標(biāo)，其中2項(xiàng)研究［14，16］結(jié)果顯示，索利那新5 mg每日1次的有效性優(yōu)于托特羅定2 mg每日2次；另1項(xiàng)研究結(jié)果［18］顯示，索利那新在有效性方面不劣于托特羅定。2項(xiàng)研究［9-10］就索利那新與米拉貝隆的OAB治療有效性進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，索利那新的整體有效性與米拉貝隆相似［9］。索利那新5 mg/10 mg聯(lián)合米拉貝隆25 mg/50 mg的有效性優(yōu)于米拉貝隆50 mg單藥治療［10］。咪達(dá)那新是一類新型抗膽堿藥物，2007年6月經(jīng)批于日本上市，目前未在國(guó)內(nèi)上市。1項(xiàng)研究［15］比較了索利那新與咪達(dá)那新的治療效果，兩者在治療OAB的整體有效性方面相似。與安慰劑的比較［20］結(jié)果顯示，索利那新有效性高。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

共有12項(xiàng)研究［9-20］對(duì)索利那新治療OAB的安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià) （Meta 分析）。其中，3 項(xiàng)研究［11-12，19］就索利那新在同類陽(yáng)性藥物中的安全性進(jìn)行了對(duì)比，其中同類陽(yáng)性藥物包括達(dá)非那新、非索羅定、奧昔布寧、托特羅定、丙哌唯林、曲司氯銨和羥丁寧。1項(xiàng)研究［11］結(jié)果顯示，索利那新5 mg/d較其他抗毒蕈堿藥物有更低的口干不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，而另1項(xiàng)研究［19］推薦托特羅定可能是降低口干風(fēng)險(xiǎn)的首選。在OAB女性患者人群中的研究［12］結(jié)果顯示，索利那新10 mg/d引起的不良反應(yīng)多于其他藥物，推薦女性首選5 mg/d。4項(xiàng)針對(duì)索利那新和托特羅定安全性比較的研究［14，16-18］結(jié)果相似，均顯示索利那新的整體不良事件發(fā)生率與托特羅定類似，且口干風(fēng)險(xiǎn)低于托特羅定。2項(xiàng)比較索利那新和米拉貝隆安全性的研究結(jié)果顯示，索利那新單藥［9］或聯(lián)合米拉貝隆治療［9］的不良事件風(fēng)險(xiǎn)高于米拉貝隆單藥治療。1項(xiàng)比較索利那新和咪達(dá)那新（日本原研藥，目前未在中國(guó)上市）安全性的研究［15］顯示，索利那新的整體安全性劣于咪達(dá)那新。2項(xiàng)與安慰劑比較的研究［13，20］結(jié)果顯示，索利那新5mg/10mg的不良事件顯著增加［20］，在老年人群中使用的口干、尿路感染不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加［13］。

表1 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Meta分析）的基本特征

表2 納入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征

2.5 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

共有 12 項(xiàng)研究［5-6，21-38］對(duì)索利那新治療 OAB 的安全性進(jìn)行了經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。其中，5 項(xiàng)研究［21，23，28，31，38］評(píng)價(jià)了索利那新治療OAB在同類陽(yáng)性藥物中的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，索利那新5mg/d治療OAB具有較好的成本-效果和成本-效益經(jīng)濟(jì)性，與同類陽(yáng)性藥品相比可以更好地延長(zhǎng)患者的質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）。7 項(xiàng)研究［5-6，22，32-34，36］比較了索利那新與托特羅定治療OAB的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示，在降低成本［22］、成本 - 效果［5，33］、成本 - 效益［32，34，36］和成本-效用［6］方面，索利那新均優(yōu)于托特羅定。索利那新較托特羅定有更長(zhǎng)的質(zhì)量調(diào)整生命年［36］。3項(xiàng)西班牙的研究［25-26，29］以非索羅定為研究對(duì)象，比較了其與索利那新或托特羅定的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示，在該地區(qū)OAB和老年OAB人群中，非索羅定較索利那新或托特羅定有更低的成本［25］、更優(yōu)的成本 - 效益［29］和成本 -效用［26］經(jīng)濟(jì)性。1 項(xiàng)德國(guó)的研究［24］比較了索利那新、托特羅定和曲司氯銨，結(jié)果顯示，3種藥物在治療OAB中索利那新具有更好的成本-效益。2項(xiàng)分別來(lái)自英國(guó)［27］和加拿大［30］的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示，索利那新較奧昔布寧具有更好的成本-效益經(jīng)濟(jì)性。2項(xiàng)來(lái)自英國(guó)的研究顯示，與安慰劑相比，索利那新可顯著延長(zhǎng)OAB的QALY［38］，具有更好的成本 -效用［35］。

3 討論

增加膀胱儲(chǔ)尿量以減少尿頻和夜尿次數(shù)、減輕尿急癥狀并減少急迫性尿失禁的發(fā)生是OAB的基本治療原則。與外科等治療相比，OAB患者更易接受藥物治療，依從性較好。M膽堿受體是藥物作用于膀胱平滑肌上的主要靶點(diǎn)，因此抗M膽堿藥是首選藥物。

索利那新是新型選擇性M3受體拮抗劑，可調(diào)節(jié)膀胱的收縮功能，并增大膀胱容積。其對(duì)M3受體的高度選擇性提高了患者對(duì)藥物的耐受能力。但由于M3受體同時(shí)分布于胃腸道平滑肌、唾液腺、眼睛、大腦等器官組織，因此治療的同時(shí)也可能發(fā)生便秘、口干、視物不清、疲勞及認(rèn)知障礙等不良反應(yīng)。索利那新的初始劑量為5 mg，每日1次，在可耐受內(nèi)劑量可增至每日10 mg。有研究［39］顯示，與安慰劑相比，可明顯減少尿急次數(shù)、延長(zhǎng)從有強(qiáng)烈排尿欲望至排泄的時(shí)間，從而改善急迫性尿失禁的發(fā)生。同時(shí)，其不良反應(yīng)相對(duì)耐受。

由本研究結(jié)果可見，索利那新與包括達(dá)非那新、非索羅定、奧昔布寧、托特羅定等同類陽(yáng)性治療藥物相比，有較好的整體有效性。其中，針對(duì)索利那新與托特羅定的研究數(shù)量較多，均顯示索利那新每次5 mg，每日1次的有效性優(yōu)于或不劣于托特羅定每次2 mg，每日2次。此外，還有針對(duì)索利那新與米拉貝隆和咪達(dá)那新的比較研究，均顯示藥品有效性結(jié)果相似，但由于研究數(shù)量較少，其結(jié)論有待進(jìn)一步探索。

安全性方面，索利那新5 mg/d的整體不良事件發(fā)生率低于同類陽(yáng)性治療藥物。僅1項(xiàng)研究顯示，索利那新的安全性劣于咪達(dá)那新（日本原研藥，目前未在中國(guó)上市）。具體不良事件中，針對(duì)口干風(fēng)險(xiǎn)的研究數(shù)量較多，各項(xiàng)研究結(jié)果并不一致。多數(shù)研究顯示，索利那新的口干風(fēng)險(xiǎn)較低，也有研究提出托特羅定可能是降低口干風(fēng)險(xiǎn)的首選。

經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，索利那新5 mg/d與同類陽(yáng)性治療藥物相比，可更好地延長(zhǎng)患者的QALY。多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的研究均顯示索利那新具有較好的經(jīng)濟(jì)性。