唑來膦酸治療老年骨質(zhì)疏松癥有效性及安全性分析

連雪梅 高永紅

近年來，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率急劇上升。我國超過三分之一60歲以上的人群出現(xiàn)骨質(zhì)疏松[1]。在美國，60歲及以上人群中骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率約為55%[2]。骨質(zhì)疏松癥是一種骨骼疾病，該病患者骨密度降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折是骨質(zhì)疏松患者致殘及死亡的主要原因。髖部骨折患者每年死亡率增加20%。此外，50%的髖部骨折患者無法恢復(fù)正常的關(guān)節(jié)功能，需要依賴他人進(jìn)行日?；顒?dòng)，給社會(huì)和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[4]。目前臨床上常用的治療骨質(zhì)疏松的雙磷酸鹽類藥物為阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽，二者均已被證實(shí)可以降低骨質(zhì)疏松癥患者的骨折率[5]。然而，阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽需要長期口服，患者依從性欠佳[6]。相比之下，每年靜脈輸注1次唑來膦酸，可提高患者依從性，達(dá)到更好的臨床療效。唑來膦酸是一種含氮雙膦酸鹽，可減少破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。唑來膦酸具有優(yōu)先定位在骨轉(zhuǎn)換率高的地方的特點(diǎn)[7，8]。唑來膦酸進(jìn)入人體后最初的24h內(nèi)，平均有39%的唑來膦酸在尿液中排出，剩下劑量的唑來膦酸被認(rèn)為與骨骼結(jié)合并且非常緩慢地釋放回循環(huán)中[9，10]。我們對首次使用唑來膦酸注射液（密固達(dá)）治療的老年骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行有效性及安全性分析，旨在為臨床治療老年骨質(zhì)疏松癥提供一種安全、有效的方法。

1 材料與方法

1.1 一般資料納入2013～2017年首次接受唑來膦酸治療的骨質(zhì)疏松癥老年患者共60例，均為我院住院患者。其中男9例，女51例，平均年齡（73.98±10.49）歲，平均 BMI（26.27±2.07）kg/m2。所有患者均首次接受唑來膦酸治療。所有患者治療前經(jīng)血肌酐和血鈣檢測符合納入標(biāo)準(zhǔn)，均無發(fā)熱及患有導(dǎo)致發(fā)熱的疾病，已排除嚴(yán)重肝、腎疾病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》中骨質(zhì)疏松癥標(biāo)準(zhǔn)，患者明確診斷為骨質(zhì)疏松。所有患者均規(guī)律口服碳酸鈣D3。所有患者均未曾接受唑來膦酸注射液治療，能自行或在他人幫助下監(jiān)測基本生命體征及對疼痛程度進(jìn)行評分。所有患者均能配合行骨密度測定檢查，可行血清骨堿性磷酸酶（BALP）、甲狀旁腺素（PTH）、骨鈣素（OSTT）、Ⅰ型前膠原氨基端前肽（PINP）檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：對唑來膦酸或其他雙磷酸鹽制劑過敏患者；血清總鈣濃度低于2.13mmol/L；嚴(yán)重腎功能損害患者；拒絕使用唑來膦酸治療的骨質(zhì)疏松癥患者。

1.2 方法所納入患者年齡≥60歲，首次接受唑來膦酸注射液（密固達(dá)）5mg靜脈輸注，給藥前后根據(jù)患者心功能情況給予充分水化，輸注時(shí)間＞15min，密切觀察患者在治療過程中及治療后1個(gè)月內(nèi)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。治療前及治療后12個(gè)月檢測患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)（BALP、PTH、OSTT、PINP）變化。所有患者均在治療前及治療結(jié)束后12個(gè)月進(jìn)行隨訪，監(jiān)測骨密度相關(guān)變化情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用±s表示，使用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨代謝相關(guān)指標(biāo)變化情況所有患者接受唑來膦酸治療前均進(jìn)行骨代謝相關(guān)指標(biāo)檢查，見表1。治療后PTH明顯升高，BALP、OSTT、PINP均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 骨密度監(jiān)測在治療前及治療后12個(gè)月分別進(jìn)行骨密度測定，見表2，觀察腰椎（L2～4）、髖關(guān)節(jié)、股骨頸骨密度變化情況。治療后，腰椎（L2～4）、股骨頸、髖關(guān)節(jié)骨密度明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 唑來膦酸治療前及治療后12個(gè)月骨代謝相關(guān)指標(biāo)變化（±s）

表1 唑來膦酸治療前及治療后12個(gè)月骨代謝相關(guān)指標(biāo)變化（±s）

注：與治療前相比，#P＜0.05

指標(biāo) 治療前 治療后BALP（μg/L）13.40±7.54 7.59±2.71#PTH（pg/ml）43.82±23.14 53.32±23.22#OSTT（ng/ml）17.67±7.98 10.18±2.68#PINP（ng/ml）66.36±16.81 22.91±7.06#

表2 唑來膦酸治療前及治療后12個(gè)月骨密度對比（g/cm3，±s）

表2 唑來膦酸治療前及治療后12個(gè)月骨密度對比（g/cm3，±s）

注：與治療前相比，#P＜0.05

部位 治療前 治療后髖關(guān)節(jié) 0.579±0.196 0.712±0.183#腰椎 0.735±0.120 0.761±0.180#股骨頸 0.637±0.130 0.687±0.120#

2.3 安全性分析通過隨訪，觀察治療后患者副作用發(fā)生情況，以評估靜脈輸入唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松的安全性。治療后所有患者均未觀察到如心臟損害、低鈣血癥、骨折、肝腎功能損害等嚴(yán)重副作用。在治療后7d內(nèi)，共19例（31.67%）患者出現(xiàn)發(fā)熱（T≥37.3℃），其中低熱（37.3℃～38.0℃）6例（10.00%）、中度熱（38.1℃～39.0℃）12例（20.00%）、高熱（39.1℃～41.0℃）1例（1.67%）。所有患者均為一過性發(fā)熱，持續(xù)時(shí)間短，予對癥治療后好轉(zhuǎn)。發(fā)熱患者均出現(xiàn)頭痛癥狀，體溫恢復(fù)正常后頭痛自行緩解。治療后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)輕度關(guān)節(jié)疼痛3例（5.00%），肌肉疼痛 5例（8.33%），背部疼痛 4例（6.67%），未進(jìn)行特殊治療，自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

老年患者營養(yǎng)功能衰退，活動(dòng)量減少，骨密度逐漸減低，最終出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松患者在低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)下即可出現(xiàn)骨折等并發(fā)癥。PTH是由甲狀旁腺分泌的蛋白，具有調(diào)節(jié)鈣、磷代謝及骨轉(zhuǎn)換的作用，能夠直接作用于骨組織，有增強(qiáng)腎對鈣的重吸收作用[11]。BALP由成骨細(xì)胞合成及釋放，能夠反映成骨細(xì)胞的活性，可促進(jìn)骨基質(zhì)礦化[12]。血清PINP是敏感的骨形成標(biāo)志物，PINP升高提示骨轉(zhuǎn)換活躍。本研究發(fā)現(xiàn)，使用唑來膦酸治療后患者PTH升高，PINP、BALP降低，提示經(jīng)唑來膦酸治療后，患者骨質(zhì)疏松癥狀得到緩解[13，14]。我們同時(shí)觀察了治療后腰椎、髖關(guān)節(jié)、股骨頸骨密度變化，發(fā)現(xiàn)唑來膦酸可以增加腰椎、髖關(guān)節(jié)、股骨頸的骨密度，能減少骨折發(fā)生，對治療骨質(zhì)疏松患者有較好的臨床效果。

我們隨訪靜脈輸注唑來膦酸1個(gè)月內(nèi)患者副作用發(fā)生情況，部分患者在治療后7d內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱，多為中度熱，僅1例患者出現(xiàn)高熱，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間短，予退熱治療后好轉(zhuǎn)。少數(shù)患者觀察到肌肉及關(guān)節(jié)疼痛，程度較輕，持續(xù)時(shí)間短。使用唑來膦酸注射液治療骨質(zhì)疏松，副作用少，程度輕。

本研究共納入60例患者，所納入的患者均完成了治療及隨訪。每年使用1次唑來膦酸，患者表現(xiàn)出較好的依從性，能獲得較好的治療效果?？傊騺盱⑺嶙⑸湟嚎梢灶A(yù)防骨質(zhì)疏松癥患者發(fā)生骨折，安全性高，副作用少。早期使用唑來膦酸將有助于在不增加藥物成本和醫(yī)療保健成本的情況下提高療效。