維拉佐酮治療重度抑郁障礙療效與安全性系統(tǒng)評價(jià)*

謝星星，范玲，余彬

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，瀘州 646000；3.四川省綿陽市中心醫(yī)院藥學(xué)部，綿陽 621000)

重度抑郁障礙(major depressive disorder，MDD)是一種多因素導(dǎo)致的、嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的廣泛性精神疾病[1]。其臨床治療特點(diǎn)表現(xiàn)為療程長，患者用藥依從性差，甚至早期即中斷治療，使得目前的常規(guī)抗抑郁藥物療效甚微[2-3]。MDD終生患病率3%～16.9%，致使各國政府及醫(yī)療機(jī)構(gòu)防控壓力甚大，據(jù)2010年歐洲醫(yī)療及成本年報(bào)估計(jì)，歐盟各國每年用于MDD治療的財(cái)政投入達(dá)95億英鎊[4]。維拉佐酮(vilazodone)為新型選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)，因其較為突出的選擇性5-HT1A受體激動(dòng)效應(yīng)及半衰期長等特點(diǎn)有望進(jìn)一步提高M(jìn)DD臨床治愈率和改善患者用藥依從性，是目前最具市場競爭力的SSRI類抗抑郁藥物之一，并于2011年1月被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，用于成人MDD的治療[5-7]。本研究運(yùn)用系統(tǒng)評價(jià)方法，對國內(nèi)外有關(guān)維拉佐酮治療MDD的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized clinical trial，RCT)進(jìn)行系統(tǒng)篩選、分類及評價(jià)，以期構(gòu)建維拉佐酮治療MDD臨床療效及安全性的循證評價(jià)體系，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 RCT，無論是否分配隱藏及實(shí)施盲法。語種為英文和(或)中文。

1.1.2研究對象 臨床診斷為MDD的成年患者(年齡≥18歲)。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組為維拉佐酮10→40 mg·d-1，對照組為安慰藥。給藥途徑不限。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 治療周期末，以①蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表(Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS)評分，②漢密爾頓焦慮量表(Hamilton rating scale for anxiety，HAMA)評分，③臨床印象-嚴(yán)重程度量表(clinical global impressions-severity，CGI-S)評分，④臨床印象-改善程度量表(clinical global impressions-improvement，CGI-I)評分為臨床療效指標(biāo)，⑤胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(惡心、嘔吐、眩暈、頭痛等)不良事件(adverse event，AE)發(fā)生率為安全性指標(biāo)。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①回顧性研究；②文獻(xiàn)綜述；③未按美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(DSM-IV-TR)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；④無有效數(shù)據(jù)供分析。

1.2檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EBSCO、OVID、Embase、Cochrane圖書館、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)(CNKI)及維普數(shù)據(jù)庫(VIP)，時(shí)間從建庫至2018年6月。檢索詞：中文為維拉佐酮、重度抑郁癥、安慰劑、隨機(jī)對照試驗(yàn)、抗抑郁等；英文vilazodone、major depressive disorder(or MDD)、placebo、randomized clinical trial(or RCT)、antidepressant。采用同名異形詞相結(jié)合，主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，接受數(shù)據(jù)庫默認(rèn)擴(kuò)展檢索。手工檢索相關(guān)期刊及官網(wǎng)，并對其追蹤檢索獲取。

1.3文獻(xiàn)篩選及資料提取 采用Endnote X6軟件進(jìn)行文獻(xiàn)去重處理，對重復(fù)或一稿多投文獻(xiàn)按最新發(fā)表原則入組分析。2名研究者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評閱文獻(xiàn)題目、摘要、全文及提取數(shù)據(jù)并予以文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)。若遇分歧2人交叉核對后協(xié)商解決。

1.4文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.1.0中RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具[9]：對文獻(xiàn)隨機(jī)序列、盲法、分配隱藏、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性及偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行三級風(fēng)險(xiǎn)評估(低、不清楚、高)評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，低偏倚風(fēng)險(xiǎn)(Low risk of bias)說明文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可信度高。采用經(jīng)典Jadad文獻(xiàn)量化評分標(biāo)準(zhǔn)[10]對納入文獻(xiàn)進(jìn)行量化評分?？偡譃?分，分值≥3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.0版軟件對各效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio，RR)、計(jì)量資料用均數(shù)差(mean difference，MD)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P≥0.05，I2≤50%表示各研究滿足同質(zhì)性，則各效應(yīng)指標(biāo)可以合并分析，用固定效應(yīng)模型(fixed effects model，F(xiàn)EM)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)；若P<0.05，I2>50%表示各研究存在異質(zhì)性，則對各效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model，REM)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索流程 見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2文獻(xiàn)特征 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共入選RCT 4篇[11-14]，均為英文文獻(xiàn)，4篇文獻(xiàn)基本信息齊全，年齡、性別、干預(yù)措施、體質(zhì)量、病程、療程及治療前各項(xiàng)量表評分等基線均衡，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，一致性良好，具有可比性。見表1。文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)方面：依次對4篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行各條目下評估，未顯示高偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)，Jadad評分均為5分，試驗(yàn)隨機(jī)序列、盲法實(shí)施及退出/失訪原因均有提及，提示納入文獻(xiàn)均屬高質(zhì)量研究。見圖2，3。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1臨床療效 納入RCT 4篇[11-14]，MDD患者共1930例，其中維拉佐酮組966例，安慰藥組964例，分別對MADRS、HAMA、CGI-S及CGI-I 4項(xiàng)評分量表治療前后變化值(Δ)進(jìn)行獨(dú)立Meta分析，結(jié)果除CGI-S指標(biāo)存在異質(zhì)性(P<0.05，I2=90%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)外，其余療效指標(biāo)均滿足同質(zhì)性，兩組患者在治療末，上述4項(xiàng)量表評分均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，與安慰藥組比較，維拉佐酮組可顯著改善患者M(jìn)ADRS [MD=-3.58，95%CI(-4.59 ，-2.56)]、HAMA [MD=-1.44，95%CI(-2.08，-0.79)]、CGI-S [MD=-0.65，95%CI(-1.09，-0.21)]及CGI-I [MD=-0.40，95%CI(-0.54，-0.26)]評分。見圖4。

2.3.2不良事件發(fā)生率 4篇入選文獻(xiàn)[11-14]均報(bào)道治療期間不良事件發(fā)生情況。主要為腹瀉、惡心、頭痛、頭暈、失眠、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干、嘔吐、乏力及嗜睡等癥狀，分別對各項(xiàng)AE進(jìn)行Meta分析，結(jié)果兩組腹瀉、惡心、頭暈、失眠、嘔吐及嗜睡發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率合并菱形圖均位于無效線右側(cè)，提示維拉佐酮組上述6種不良反應(yīng)發(fā)生率要大于安慰劑組，而頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干及乏力發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，合并菱形圖與無效線相交，提示上述5種不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。見表2。

2.4敏感性分析 采用概率敏感性分析，對隨機(jī)效應(yīng)模型分析的效應(yīng)指標(biāo)(CGI-S)，依次將各異質(zhì)比例差異較大的研究項(xiàng)分別剔除后再次進(jìn)行Meta分析，結(jié)果較未剔除前均無變化[P<0.001，MD=-0.43，95%CI(-0.59，-0.27)]比 [P=0.004，MD=-0.65，95%CI(-1.09，-0.21)]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，即對應(yīng)效應(yīng)量的系統(tǒng)評價(jià)穩(wěn)定，分析結(jié)果受部分異質(zhì)源研究影響較小，結(jié)果可靠。

3 討論

本研究采用系統(tǒng)評價(jià)方法對維拉佐酮(10 mg·d-1→40 mg·d-1)與安慰藥對照治療MDD的臨床 RCT進(jìn)行各效應(yīng)指標(biāo)的Meta分析，以國際公認(rèn)的MADRS、HAMA、CGI-S及CGI-I四大量表評分值差值為臨床療效指標(biāo)進(jìn)行獨(dú)立Meta分析，結(jié)果顯示，與安慰藥比較，維拉佐酮組在治療期末對上述4種量表評分均有明顯改善。但應(yīng)注意，維拉佐酮主要被肝臟CYP3A4酶系代謝，與CYP3A4酶抑制劑(如酮康唑)聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)減量[15]，而單獨(dú)使用起始劑量為10 mg·d-1，后逐漸加量至40 mg·d-1時(shí)其療效最佳，且同時(shí)進(jìn)食并未影響藥物吸收[16]。安全性方面，本研究對腹瀉、惡心、頭痛、頭暈、失眠、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干、嘔吐、乏力及嗜睡等11種不良反應(yīng)進(jìn)行獨(dú)立合并分析，Q檢驗(yàn)結(jié)果均滿足同質(zhì)性，提示納入安全性指標(biāo)樣本量一致性良好，Meta分析結(jié)果顯示，維拉佐酮組發(fā)生腹瀉、惡心、頭暈、失眠、嘔吐及嗜睡較為明顯，而頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干及乏力發(fā)生率上兩組相當(dāng)，與MCCORMACK等[17]研究中所提及的維拉佐酮在胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較為常見的結(jié)論一致。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

圖4 兩組患者療效Meta分析森林圖

本研究共納入RCT 4篇，一般資料齊全，基線均衡，具有可比性。4篇文獻(xiàn)均有其隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，且均為雙盲、多中心研究，文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)顯示均為高質(zhì)量研究，偏倚風(fēng)險(xiǎn)低，提示其分析數(shù)據(jù)可靠，可信任程度高。但本研究仍存在以下不足，首先，受一次文獻(xiàn)影響，一些灰色文獻(xiàn)或非傳統(tǒng)來源證據(jù)無法獲取，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)后，本系統(tǒng)評價(jià)納入RCT僅4篇，納入文獻(xiàn)較少，其病例范圍缺乏廣泛代表性，且試驗(yàn)周期(療程)較短，受試患者均在8 ～ 10周即完成治療，因此，其療效與安全性仍缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，療效評估證據(jù)有所不足，且文獻(xiàn)語種均為英文，可能存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。其次，本研究尚未涉及維拉佐酮是否對患者病死率、性功能影響的分析，有待進(jìn)一步研究，但有研究顯示，維拉佐酮可能存在致性功能障礙風(fēng)險(xiǎn)，但此結(jié)論尚缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[18]。綜上所述，維拉佐酮可有效改善MDD患者治愈率及用藥依從性，是值得臨床推廣的新型抗抑郁藥物，就目前證據(jù)而言，維拉佐酮治療MDD利遠(yuǎn)大于弊，但仍需嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、長期的、多中心臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。

表2 不良反應(yīng)合并Meta分析結(jié)果