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    基于標準制劑控制模式和定量指紋圖譜評價復(fù)方甘草片的質(zhì)量一致性

    2019-10-11 09:22:42孫國祥遲晗笑孫萬陽侯志飛李顯林蒲道俊陳振鴻
    色譜 2019年11期
    關(guān)鍵詞:甘草片廠家指紋

    閆 慧, 孫國祥*, 遲晗笑, 張 晶, 孫萬陽, 侯志飛, 李顯林, 蒲道俊, 陳振鴻

    (1. 沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院, 遼寧 沈陽 110016; 2. 暨南大學(xué)中藥和天然藥物研究所, 廣東 廣州 510632; 3. 河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院, 河北 石家莊 050026; 4. 國藥集團工業(yè)有限公司, 北京 101300; 5. 西南藥業(yè)股份有限公司, 重慶 400038; 6. 新疆富沃藥業(yè)有限公司, 新疆 沙雅 842200)

    復(fù)方甘草片是60多年前從美國引進的,原方出自蘇格蘭約翰·布朗醫(yī)生(1735~1788)發(fā)明的布朗合劑(Brown Mixtura)[1],我國青海制藥廠剔除方中酒石酸銻鉀制成復(fù)方甘草片。每片復(fù)方甘草片中含甘草浸膏粉112.5 mg,阿片粉或罌粟果提取物粉4 mg,樟腦2 mg,八角茴香油2 mg,苯甲酸鈉2 mg[2]。其中甘草浸膏粉為第一類主要藥效物質(zhì),是保護性鎮(zhèn)咳祛痰劑;阿片粉中的嗎啡(morphine, MP)和磷酸可待因能有效鎮(zhèn)咳,為第二類重要藥效物質(zhì);樟腦及八角茴香油能刺激支氣管黏膜,反射性地增加腺體分泌,稀釋痰液,使痰易于咳出,此二原料為輔助藥效物質(zhì);苯甲酸鈉為防腐劑。因此,復(fù)方甘草片不但有鎮(zhèn)咳祛痰作用,還對呼吸道黏膜具有一定的保護性作用[3,4]。復(fù)方甘草片同時具有鎮(zhèn)痛作用,且大部分物質(zhì)易透過血腦屏障,對阿爾茲海默癥(AD)患者產(chǎn)生有益作用?!吨袊幍洹芬鬁y定嗎啡和甘草酸(glycyrrhizic acid, CHA)含量以進行質(zhì)量控制,文獻通過測定復(fù)方甘草片中幾種成分的含量來控制質(zhì)量[5-8],但復(fù)方甘草片只通過幾種物質(zhì)含量來控制質(zhì)量顯然是不全面的。中藥指紋圖譜技術(shù)是一種整體定性和整體定量化技術(shù)手段,它能夠從宏觀上整體反映中藥和植物藥所含化學(xué)成分的種類和數(shù)量,是目前國際公認的中藥或植物藥的質(zhì)量控制最佳手段[9-11]。因此本實驗采用HPLC定量指紋圖譜技術(shù)結(jié)合雙標校正法,同時定量5個質(zhì)量標志物,全面評價復(fù)方甘草片的質(zhì)量。中藥的質(zhì)量標志物(quality marker, Q-marker)是指存在于中藥材和中藥產(chǎn)品(如中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑)中固有的或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì),作為反映中藥安全性和有效性的標示性物質(zhì)進行質(zhì)量控制[12]。本文基于定量指紋圖譜大數(shù)據(jù)篩選建立復(fù)方甘草片標準制劑控制模式,實現(xiàn)對其質(zhì)量一致性評價和工藝一致性評價。

    1 中藥(植物藥)質(zhì)量一致性評價核心方法

    1.1 中藥(植物藥)標準制劑控制模式

    中藥(植物藥)標準制劑也稱為中藥(植物藥)本底制劑,它是在中藥(植物藥)研制和創(chuàng)新過程中經(jīng)過藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗證明為最佳中藥(植物藥)組方(藥效最佳和毒性最低)和具有恒定化學(xué)成分含量和分布比例的規(guī)范制劑,其主要指標成分含量變動范圍在±5%內(nèi)。中藥(植物藥)指紋圖譜的宏定性相似度Sm不低于0.95,宏定量相似度Pm應(yīng)在95%~105%,為標準制劑基礎(chǔ)條件。標準制劑應(yīng)誕生在新藥創(chuàng)制期間,其可作為質(zhì)量和藥效對照物。現(xiàn)階段已上市的每種中藥(植物藥)都固有一個標準制劑模式,需要分層取樣并通過定量指紋圖譜大數(shù)據(jù)考察獲得標準制劑。基于標準制劑結(jié)合定量指紋圖譜和多Q-markers的精準定量控制,構(gòu)成中藥(植物藥)標準制劑控制模式(樣品用標準制劑評價時:Sm不低于0.90,Pm應(yīng)在80%~120%,同時指標成分含量合格,是合格品基本標志),具備直接用于中藥(植物藥)生產(chǎn)過程和終產(chǎn)品質(zhì)量控制的基本功能。中藥(植物藥)不存在參比制劑,中藥參比制劑必須經(jīng)過從原料、中間體和制劑的標準化自證后即成為標準制劑。中藥標準制劑控制模式為中藥一致性評價提供了很好的思路。

    1.2 系統(tǒng)指紋定量法(SQFM)

    1.3 定量指紋圖譜雙標校正法

    (1)

    (2)

    (3)

    (4)

    2 實驗部分

    2.1 儀器與試藥

    Agilent 1100型液相色譜儀(配有二極管陣列檢測器、四元低壓梯度泵、在線脫氣裝置、自動進樣器), Agilent OpenLAB CDS Chemstation(Edition C.01.07)網(wǎng)絡(luò)工作站(Agilent科技有限公司)。安捷倫708-DS全自動溶出儀(配有850-DS自動取樣器)。ES-E120B Ⅱ電子分析天平(天津市德安特傳感技術(shù)有限公司);超聲波清洗機(深圳市潔盟清洗設(shè)備有限公司)。

    磷酸(質(zhì)量分數(shù)為85%,色譜純,成都市科龍化工試劑廠);甲醇、乙腈(色譜純,山東禹王和天下新材料有限公司);娃哈哈純凈水(沈陽娃哈哈啟力食品有限公司);庚烷磺酸鈉(色譜純,山東省禹城市中美色譜產(chǎn)品廠出品);嗎啡對照品(批號171201-200822)、磷酸可待因(methylmorphine, MMP)對照品(批號171203-200504)和甘草苷(liquiritin, LQN)對照品(批號111610-200604)購自中國藥品生物制品檢定研究所;甘草酸銨(glycyrrhizic acid ammonium, CHAA)對照品(批號110731-201619)和苯甲酸鈉(sodium benzoate, SB)對照品(批號100433-200301)購自中國食品藥品檢定研究院;芹糖甘草苷(liquiritin apioside, LQA)對照品(批號160524)、芹糖異甘草苷(isoliquiritin apioside, ILQA)對照品(批號170626)、甘草素(liquiritigenin, LQGN)對照品(批號160607)、異甘草素(isoliquiritigenin, ILQGN)對照品(批號160531)、異甘草苷(isoliquiritin, ILQN)對照品(批號170623)和新異甘草苷(neoisoliquiritin, NILQN)對照品(批號170720)購自上海融禾醫(yī)藥科技有限公司。

    復(fù)方甘草片共145批,由廠家A(S1~S49)、廠家B(S50~S61)、廠家C(S62~S73)、廠家D(S74~S85)、廠家E(S86~S97)、廠家F(S98~S109)、廠家G(S110~S121)、廠家H(S122~S133)和廠家I(S134~S145)生產(chǎn)。

    2.2 溶液的制備

    雙標溶液 分別取MP和CHAA對照品適量,精密稱定,加甲醇制成200 mg/L MP和200 mg/L CHAA雙標混合對照品溶液,搖勻,即得。

    混合對照品溶液 分別取MP、LQN、MMP、SB和CHAA對照品適量,精密稱定,加甲醇制成35 mg/L MP、60 mg/L LQN、16 mg/L MMP、160 mg/L SB、和800 mg/L CHAA的混合對照品溶液,搖勻,即得。

    供試品溶液 取復(fù)方甘草片10片,研細,精密稱取4片量,置于50 mL量瓶中,精密加提取溶劑(80%(v/v)甲醇溶液,含0.5%(v/v)磷酸)50 mL,精密稱定,45 ℃超聲處理(功率240 W,頻率40 kHz)10 min,靜置至室溫,再精密稱定,用提取溶劑補足減失的重量,搖勻,過0.45 μm濾膜,取續(xù)濾液,即得。

    2.3 色譜條件

    色譜柱為COSMOSIL 5C18-MS-Ⅱ柱(250 mm×4.6 mm, 5 μm);以0.2%(v/v)磷酸水溶液(含0.005 mol/L庚烷磺酸鈉)為水相A,乙腈-甲醇(9∶1, v/v)溶液為有機相B,梯度洗脫,洗脫程序為0~10 min, 96%A~79%A; 10~20 min, 79%A~65%A; 20~32 min, 65%A~47%A; 32~45 min, 47%A~18%A; 45~50 min, 18%A~15%A; 50~55 min, 15%A~96%A;檢測波長為220 nm,柱溫為35 ℃,流速為1.0 mL/min。

    3 結(jié)果與討論

    3.1 色譜條件的優(yōu)化

    以峰體相對信息指數(shù)Inrt(見公式(5))為優(yōu)化目標函數(shù)對實驗條件進行優(yōu)化選擇,峰數(shù)越多、均化性越好、柱效越高,則Inrt值越大,表明實驗條件越理想。

    (5)

    其中pi、ri、Ai、Si、Ni、Λi分別是第i峰的面積歸一化值、相關(guān)系數(shù)、峰面積、信息熵、理論塔板數(shù)和峰體指數(shù),Ar、Λr為對照指紋峰面積和對照指紋峰體指數(shù)。

    試驗中根據(jù)以往經(jīng)驗確定一色譜條件,在此條件的基礎(chǔ)上逐一對不同流動相組成(①0.2%(v/v)磷酸水溶液為水相,乙腈-甲醇(9∶1, v/v)為有機相;②0.2%(v/v)磷酸水溶液為水相,純乙腈為有機相;③0.2%(v/v)磷酸水溶液(含0.005 mol/L庚烷磺酸鈉)為水相,乙腈-甲醇(9∶1, v/v)為有機相),不同流動相梯度,不同提取溶劑(甲醇、50%(v/v)甲醇、80%(v/v)甲醇、80%(v/v)甲醇(含0.5%(v/v)磷酸))和不同廠家的C18色譜柱進行考察。將各色譜圖積分后導(dǎo)入孫國祥等研發(fā)的“中藥色譜指紋圖譜超信息特征數(shù)字化評價系統(tǒng)4.0”軟件并計算出Inrt值。結(jié)果表明,當(dāng)采用2.3節(jié)色譜條件時,提取溶劑為80%(v/v)甲醇溶液(含0.5%(v/v)磷酸)時Inrt值最大。因此本實驗確定最終以80%(v/v)甲醇(含0.5%(v/v)磷酸)作為提取溶劑,分離條件見2.3節(jié)。

    3.2 方法學(xué)考察

    3.2.1系統(tǒng)適用性試驗

    分別取適量MP、MMP、LQN、CHAA、SB、LQA、ILQA、LQGN、ILQGN、ILQN和NILQN對照品加甲醇充分溶解混勻制成各對照品溶液,另取供試品溶液(S1)適量,分別進樣測定,見圖1。對比保留時間和在線紫外光譜可知各對照品出峰位置,其中MP、LQN、MMP、SB、CHAA為復(fù)方甘草片指紋譜中第10號峰、14號峰、15號峰、16號峰和27號峰。因CHA峰與相鄰色譜峰分離度高且峰形良好,因此選作參照物峰。另空針運行2 h,進樣提取溶劑和供試品溶液運行2 h結(jié)果表明,在38 min后出現(xiàn)系統(tǒng)自身梯度峰,而樣品在35 min前出峰基本結(jié)束,因此色譜系統(tǒng)對指紋圖譜測定不產(chǎn)生干擾峰。考慮到梯度洗脫中色譜峰寬被顯著壓縮和保留時間被顯著延長而導(dǎo)致梯度洗脫的塔板數(shù)值出現(xiàn)異常,孫國祥教授提出用壓縮因子τ的平方校正理論塔板數(shù),見公式(6),其中n為校正后的理論塔板數(shù),tR為甘草酸峰保留時間,W1/2為甘草酸峰的半峰寬。其中CHA的τ的計算方法為:把梯度洗脫程序中初始有機相比例(4%)到目標物保留時間(CHA的tR=32.498)對應(yīng)梯度段(第4段)段前的所有有機相比例累計值(即4+21+35+53=113)除以梯度段數(shù),再除以初始有機相比例(從0洗脫時,除以第一段梯度速度),即τ2=(113/42)2=49.9。按甘草酸峰計算系統(tǒng)理論板數(shù)不應(yīng)低于8 500,否則表明色譜系統(tǒng)不適用于測定復(fù)方甘草片的質(zhì)量。

    (6)

    圖 1 樣品與對照品定位HPLC圖Fig. 1 Identification chromatograms of sample and standards MP: morphine; LQA: liquiritin apioside; LQN: liquiritin; MMP: methylmorphine; SB: sodium benzoate: ILQA: isoliquiritin apioside; ILQN: isoliquiritin; NILQN: neoisoliquiritin; LQGN: liquiritigenin; ILQGN: isoliquiritigenin; CHAA: glycyrrhizic acid ammonium.

    3.2.2精密度試驗

    精密吸取同一S1供試品溶液5 μL,連續(xù)進樣測定6次,記錄色譜圖,以CHA的保留時間和峰面積為參照,各共有指紋峰相對保留時間的相對標準偏差(RSD)均小于1.0%,相對峰面積RSD均小于3.0%,表明檢測系統(tǒng)進樣精密度很好。

    3.2.3穩(wěn)定性試驗

    精密吸取同一S1供試品溶液5 μL,分別在溶液制備后0、2、4、6、14和22 h進樣測定,記錄色譜圖,以甘草酸峰保留時間和峰面積為參照,各共有指紋峰相對保留時間的RSD均小于1.0%,相對峰面積的RSD除2號峰(RSD=6.0%)和25號峰(RSD=3.3%)外,其余均小于3.0%,表明樣品在22 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

    3.2.4耐用性試驗

    分別在30、35、40 ℃柱溫條件下進行試驗,取S1供試品溶液進樣5 μL,記錄色譜圖,以35 ℃下指紋圖譜為標準(35 ℃下指紋圖譜Sm=1.000,Pm=100%,)評價30 ℃和40 ℃下測得HPLC指紋圖譜的宏定性相似度Sm分別為0.987和0.959,宏定量相似度Pm分別為99.7%和95.8%,隨著柱溫升高,色譜峰保留時間縮短,但指紋峰數(shù)量無差異,各指紋峰大小有顯著差異;此外,分別在0.8、0.9、1.0、1.1、1.2 mL/min流速時,取S1供試品溶液進樣5 μL,記錄色譜圖。由譜圖可知流速降低時各指紋峰保留時間延后,各指紋峰面積加大,從而導(dǎo)致宏定量相似度明顯增大,流速增大時宏定量相似度降低,Pm與流速(v)呈線性關(guān)系,Pm=-102v+202.26,R2=0.996 0。此時系統(tǒng)分離情況差別不大,但宏定量相似度發(fā)生顯著變化,流速為1.0 mL/min時各指紋峰保留時間適中且峰形最好。因此,根據(jù)定量指紋圖譜特殊性需要,保持流速1.0 mL/min和柱溫35 ℃。

    3.2.5方法重復(fù)性試驗

    按供試品溶液制備方法制備S1樣品供試液6份,分別精密吸取5 μL進樣測定,每個供試液進樣測定2次,記錄色譜圖,以甘草酸峰為參照物峰確定28個共有指紋峰,以平均值法生成標準指紋圖譜,用該標準指紋圖譜為對照標準由軟件計算評價12次測定的指紋圖譜相似度結(jié)果,同一樣品二次結(jié)果取平均。結(jié)果6份供試品指紋圖譜的宏定性相似度均值為0.999, RSD=0.3%(n=12);平均宏定量相似度為100.0%, RSD=0.6%(n=12),另根據(jù)5個Q-markers的峰面積計算出含量,可知MP、LQN、MMP、SB和CHAA的含量RSD均小于3.0%,表明方法重復(fù)性很好。

    3.3 復(fù)方甘草片指紋圖譜的建立和評價

    按2.3節(jié)色譜條件測定9個廠家共145批復(fù)方甘草片,記錄色譜圖。將積分后*. CDF文件導(dǎo)入孫國祥等研發(fā)的“中藥色譜指紋圖譜超信息特征數(shù)字化評價系統(tǒng)4.0”軟件,以甘草酸峰保留時間和峰面積為參照,確定28個共有指紋峰,按平均值法生成標準指紋圖譜(RFP)。由于樣品包含了中國復(fù)方甘草片主要生產(chǎn)廠家樣品,其代表了整個行業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量的基本特征,所得到的RFP可作為復(fù)方甘草片標準制劑的標準指紋圖譜(SP-RFP)。以此SP-RFP為評價標準,供試品指紋圖譜與RFP的宏定性相似度不得低于0.90,宏定量相似度應(yīng)在80%~120%。以此標準評價145批次復(fù)方甘草片28個主組分指紋的整體量值結(jié)果。以Sm和Pm為參數(shù)進行聚類分析,采用SPSS軟件進行系統(tǒng)聚類,結(jié)果表明S75、S81~S85、S107~S109為第Ⅰ類,其余為第Ⅱ類。雖然Ⅰ類Pm數(shù)值偏大(112%~117%之間),但全部在質(zhì)量規(guī)定范圍內(nèi),因此不剔除任何批次樣品。9個廠家的樣品評價結(jié)果見表1。根據(jù)9個廠家的樣品Pm繪制的生長曲線見圖2。可看出廠家D的樣品整體Pm最大,廠家A的樣品整體Pm最小,廠家C的樣品Pm波動最小,廠家F的樣品Pm值波動最大。以上9廠家樣品均合格,其中廠家A生產(chǎn)批號為20171213、廠家B生產(chǎn)批號為PDE0712、廠家E生產(chǎn)批號為3180502、廠家G生產(chǎn)批號為20180620以及廠家H生產(chǎn)批號為18053001和18060501的復(fù)方甘草片的Sm≥0.95,Pm≈100%,可初步選作復(fù)方甘草片的標準制劑。試驗中每隔一段時間進樣測定雙標溶液,記錄色譜圖,計算相對定量校正因子,考察色譜系統(tǒng)是否發(fā)生變化,結(jié)果見表2。結(jié)果表明在復(fù)方甘草片特征指紋圖譜研究期間以及樣品測定期間,系統(tǒng)定量性質(zhì)無變化(fqi在0.97~1.03之間),不需對色譜系統(tǒng)進行雙標校正。

    表 1 系統(tǒng)指紋定量法評價9個廠家復(fù)方甘草片質(zhì)量的一致性與5個Q-markers的含量結(jié)果Table 1 Quality consistency results for Fufanggancao tablets (FFGCTs) produced by nine manufactures evaluated by the systematic quantitative fingerprint method and the contents of the five Q-markers

    表 2 復(fù)方甘草片定量指紋圖譜的雙標校正因子Table 2 Double marker calibration factors of Fufanggancao tablets quantitative fingerprints

    A: peak area;C: mass concentration, mg/L;fdi: the absolute quantitative correction factor;fqi: the relative quantitative correction factor.

    圖 2 9個廠家復(fù)方甘草片的Pm生長曲線圖Fig. 2 Pm growth curves of FFGCTs from nine manufacturers

    3.4 含量測定法

    3.4.1線性關(guān)系考察

    精密稱定MP、LQN、MMP、SB和CHAA適量,用甲醇稀釋,制成6個質(zhì)量濃度的混合對照品溶液,每份溶液在上述色譜條件下各平行測定兩次,以峰面積均值(Aavg)對各對照品濃度(C, mg/L)進行回歸,結(jié)果見表3。5組分在各線性范圍內(nèi)的線性關(guān)系均很好。以信噪比10∶1為定量限,信噪比3∶1為檢出限。取MP、LQN、MMP、SB和CHAA對照品適量,加甲醇溶解并稀釋制成一定濃度的溶液,進樣檢測。測得MP、LQN、MMP、SB和CHAA的定量限與檢出限如表3。

    表 3 5個Q-markers的線性方程、線性范圍、定量限和檢出限Table 3 Linear regression equations, correlation coefficients, linear ranges, LOQs and LODs of the five Q-markers

    A: peak area;C: mass concentration, mg/L.

    3.4.2精密度和穩(wěn)定性試驗

    以混合對照品溶液中5種組分峰面積的RSD評價儀器精密度和供試液的穩(wěn)定性,結(jié)果RSD均小于3.0%,表明儀器精密度和供試液穩(wěn)定性均滿足定量分析要求。

    3.4.3加樣回收試驗

    分別取S1樣品6份,分別精確加入MP、LQN、MMP、SB和CHAA對照品適量,按2.2節(jié)方法處理,進樣測定。另按照2.2節(jié)下方法配制供試品溶液與混合對照品溶液,進樣測定。以峰面積計算回收率。結(jié)果5種組分的平均回收率分別為100.3%、98.9%、103.0%、98.9%和99.4%,其RSD均不大于1.0% (n=6),表明方法準確度很好。

    3.4.4樣品含量測定

    將145批復(fù)方甘草片供試品溶液進樣測定,用標準曲線計算供試品溶液中MP、LQN、MMP、SB和CHA的含量,其中計算CHA含量時應(yīng)在CHAA標準曲線計算所得值基礎(chǔ)上乘以0.979 7[17]。9個廠家的樣品中5個Q-markers的含量見表1。廠家D的樣品中嗎啡和苯甲酸鈉含量均高;廠家B的樣品中甘草苷和甘草酸銨平均含量均最高;而各廠家樣品中磷酸可待因的平均含量差異不大?!吨袊幍洹芬?guī)定每片復(fù)方甘草片中嗎啡含量應(yīng)為0.36~0.44 mg,甘草酸含量不得少于7.3 mg[17],除廠家G生產(chǎn)的復(fù)方甘草片中嗎啡平均含量沒有達到要求外,其他廠家生產(chǎn)的復(fù)方甘草片中嗎啡和甘草酸含量均達到藥典要求。以上9個廠家樣品中各組分含量差異可能是源于所用原料藥不同或者工藝不同。

    3.5 原料指紋與制劑的相關(guān)性及質(zhì)量的智能預(yù)測

    3.5.1復(fù)方甘草片指紋歸屬與指紋分解亞定量相似度

    (7)

    其中,xi為樣品圖譜中各指紋峰的峰面積,yi為對照圖譜中各指紋峰的峰面積。

    3.5.2制劑與甘草浸膏粉標準指紋圖譜的相關(guān)度

    用統(tǒng)一化色譜條件測定70批甘草浸膏粉指紋圖譜,并獲得甘草浸膏粉的RFP,以復(fù)方甘草片的SP-RFP為標準,用實驗室研發(fā)的軟件剔除罌粟果提取物粉和苯甲酸鈉的指紋峰后,定量評價甘草浸膏粉RFP,結(jié)果Sm=0.988,Pm=98.5%,由此可看出二者宏定量相似度誤差為1.5%,在測定誤差范圍內(nèi)。因此,可以用復(fù)方甘草片SP-RFP評價原料藥物甘草浸膏粉的質(zhì)量,評價時只需從評價組峰里刪除罌粟果提取物粉和苯甲酸鈉的4個指紋峰(所得評價結(jié)果的Sm需要除以0.988,Pm除以98.5),以達到智能預(yù)測甘草浸膏粉質(zhì)量的作用,避免劣質(zhì)原料入藥。相反,也可用3.5.1節(jié)下配制模擬樣的方法簡單預(yù)測所用原料藥制得的制劑質(zhì)量是否合格,避免生產(chǎn)出不合格的藥品。

    3.6 復(fù)方甘草片紫外全指紋溶出度測定法

    紫外全指紋溶出度測定法,依據(jù)測定的190~400 nm紫外光譜的211個指紋點來監(jiān)測中藥固體制劑中整體主組分的溶出度[16,19,20]。實驗中測定了廠家A、廠家B、廠家F、廠家G以及廠家I等5個廠家復(fù)方甘草片溶出曲線,每個廠家各測定3批。分別以水(2 h在線紫外溶出光譜作為全溶出UV-RFP評價標準)和0.1 mol/L鹽酸作為溶出介質(zhì)(5 h在線紫外溶出光譜作為全溶出UV-RFP評價標準),以最終時間點的圖譜為評價標準,將測得的不同時間點的圖譜經(jīng)軟件評價后測得的Pm值作為樣品的溶出度,3批樣品取平均值后繪制平均溶出度曲線,5個廠家的樣品在以水為介質(zhì)和以0.1 mol/L鹽酸為介質(zhì)時溶出曲線趨勢大致相同,因此以水介質(zhì)溶出曲線為例,見圖4。從結(jié)果可看出,5個廠家生產(chǎn)的復(fù)方甘草片溶出情況存在顯著差異,其中以水和0.1 mol/L鹽酸作為溶出介質(zhì)時廠家F生產(chǎn)的復(fù)方甘草片溶出速度均最快。此法可以用于評價復(fù)方甘草片制劑工藝的合理性。規(guī)定在水中30 min時溶出度不得低于40%;在0.1 mol/L鹽酸溶出介質(zhì)中30 min時的溶出度不得低于30%。采用900 mL溶出介質(zhì)和每次取液2.0 mL,實驗中廢棄液體的體積為0.5毫升,轉(zhuǎn)速50 r/min。

    圖 4 5個廠家的復(fù)方甘草片在水介質(zhì)中的平均溶出度曲線Fig. 4 Average dissolution curves of FFGCTs from five manufacturers obtained in water

    4 結(jié)論

    本文是對復(fù)雜樣品體系的質(zhì)量一致性評價的方法模式探討和方法步驟探討。采用大數(shù)據(jù)法建立了復(fù)方甘草片標準制劑HPLC定量指紋圖譜,采用系統(tǒng)指紋定量法對28個主組分指紋進行整體定性和整體定量一致性控制。同時對MP、LQN、MMP、SB和CHA進行精準定量控制,實現(xiàn)對復(fù)方甘草片質(zhì)量的一致性評價。此外本文構(gòu)成原料藥與制劑的統(tǒng)一化色譜系統(tǒng),可對制劑指紋峰進行來源歸屬,也可實現(xiàn)對原料藥物與制劑質(zhì)量的智能預(yù)測,以防止低劣原料入藥,另結(jié)合紫外全指紋溶出度評價制劑工藝的合理性,在生產(chǎn)實踐中具有重要意義。這為復(fù)方甘草片質(zhì)量一致性評價提供了全面、可靠的評價方法。復(fù)方甘草片為目前我國一致性評價中289個品種之一,屬于特殊品種。孫國祥課題組自2003年開始一直立足于定量指紋圖譜理論和方法研究,以及中藥標準制劑的概念研究,打破傳統(tǒng)思路,同時又密切結(jié)合中藥質(zhì)量控制特點和《中國藥典》質(zhì)量控制方法,形成了系統(tǒng)、規(guī)范的中藥和植物藥質(zhì)量一致性評價方法,為未來我國中藥和天然藥物進行質(zhì)量一致性評價和制劑工藝一致性評價提供了重要參考先例。

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