苯巴比妥治療足月新生兒癲癇性驚厥合理劑量的研究

陳艷玲 陳葵帶 李 薇

廣東省東莞市第五人民醫(yī)院新生兒科，廣東東莞 523900

新生兒驚厥是指足月兒在生后28d 內(nèi)或早產(chǎn)兒在糾正胎齡44 周內(nèi)出現(xiàn)的一種刻板、陣發(fā)性發(fā)作、引起神經(jīng)功能（行為、運(yùn)動(dòng)和/或自主神經(jīng)功能）改變的表現(xiàn)，伴或不伴異常同步大腦皮質(zhì)放電表現(xiàn)[1]。新生兒癲癇性驚厥，又稱電臨床發(fā)作，其診斷只有在臨床發(fā)作時(shí)有典型的腦電圖（electroencephalogram，EEG）改變才能明確[2]。苯巴比妥是目前治療新生兒驚厥的一線藥物。部分新生兒由于鎮(zhèn)靜后減少了異常運(yùn)動(dòng)，但此時(shí)腦內(nèi)仍有異常放電，出現(xiàn)了腦電-臨床分離現(xiàn)象[3]，此時(shí)是否應(yīng)繼續(xù)止痙治療，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一定論。本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)法，結(jié)合EEG 表現(xiàn)，比較分析使用苯巴比妥控制足月新生兒癲癇性驚厥電臨床發(fā)作和僅控制臨床發(fā)作后的療效差異，旨在探討更科學(xué)有效地使用苯巴比妥進(jìn)行止痙治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 擇2016 年7 月1 日～2018 年12 月31 日東莞市第五人民醫(yī)院新生兒科收住的診斷為癲癇性驚厥的足月新生兒。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。所有研究對(duì)象均獲得家屬的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形；嚴(yán)重的其它臟器先天性畸形；嚴(yán)重顱內(nèi)出血；對(duì)苯巴比妥過(guò)敏；苯巴比妥累積負(fù)荷量達(dá)40mg/kg，未控制驚厥，需加用其他止痙藥。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有研究對(duì)象均肌肉注射苯巴比妥（福建省閩東力捷迅藥業(yè)有限公司，H20057384）負(fù)荷量15 ～20mg/kg，并使用Nicoletone 腦功能監(jiān)護(hù) 儀（Natus Neurology Incorporated，ST133252G）同步記錄視頻腦電圖，若驚厥未控制，每間隔15 ～20min 給予苯巴比妥5mg/kg，觀察組于控制驚厥電臨床發(fā)作后停藥，對(duì)照組于控制臨床驚厥仍存在腦電發(fā)作時(shí)停藥，兩組均于停藥2h 后檢測(cè)血藥濃度。根據(jù)患兒具體情況決定是否使用維持劑量5mg/（kg·d）及其持續(xù)時(shí)間。如苯巴比妥負(fù)荷量達(dá)到40mg/kg 或用藥期間出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)（瞳孔散大、昏迷、呼吸衰竭、休克、中毒性肝炎、嚴(yán)重過(guò)敏）則改用其他藥物。所有研究對(duì)象在抗驚厥治療同時(shí)均積極尋找病因，行病因治療。

1.2.2 臨床資料收集 包括胎齡，日齡，出生體重，性別，診斷，腦電圖背景活動(dòng)、癇性放電（驚厥發(fā)作時(shí)及一周后），用藥后不良反應(yīng)，驚厥復(fù)發(fā)情況，出院后（生后3 ～12 個(gè)月）電話或門診隨訪有無(wú)遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，參照《嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育對(duì)照表》，客觀評(píng)價(jià)有無(wú)發(fā)育落后，如有運(yùn)動(dòng)、對(duì)人或物刺激后反應(yīng)及語(yǔ)言發(fā)育功能任何一項(xiàng)發(fā)育遲于正常即定義為預(yù)后不良或神經(jīng)發(fā)育異常。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入符合條件新生兒59 例，隨機(jī)分為兩組，觀察組和對(duì)照組。其中男35 例，女24 例，胎 齡37 ～42 周，出 生 體 重2160 ～4200g，日 齡1h ～24d。其中缺氧缺血性腦病19 例，不明原因驚厥13 例，顱內(nèi)出血（Ⅰ～Ⅱ級(jí)）10 例，膽紅素腦損傷8 例，化膿性腦膜炎5 例，低血糖4 例。其中觀察組32 例，對(duì)照組27 例。兩組患兒胎齡、性別、出生體重、日齡、疾病診斷比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

2.2 療效比較

2.2.1 藥物不良反應(yīng) 監(jiān)測(cè)到的不良反應(yīng)包括：嗜睡、呼吸抑制、心動(dòng)過(guò)緩、肌張力低下、吮奶減少等。其中觀察組發(fā)生藥物不良反應(yīng)6 例（18.75%），對(duì)照組4 例（14.8%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

2.2.2 驚厥復(fù)發(fā)情況 住院期間，觀察組在首次用藥控制驚厥后驚厥復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)次數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2.3 復(fù)查EEG 控制驚厥后1 周復(fù)查EEG，參考文獻(xiàn)[4]對(duì)EEG 異常程度進(jìn)行分級(jí)評(píng)價(jià)，分為正常、輕度異常、中度異常、重度異常4 個(gè)等級(jí)。觀察組EEG 異常程度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2.4 后遺癥 經(jīng)過(guò)3 ～12 個(gè)月的電話或門診隨訪，兩組患兒后遺癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒療效比較[n（%）]

3 討論

癲癇性驚厥在新生兒期發(fā)生率遠(yuǎn)高于其后任何時(shí)期，但并非所有的陣發(fā)性表現(xiàn)都是癲癇性發(fā)作，鑒別診斷比較困難[5-6]。驚厥EEG 表現(xiàn)為重復(fù)放電，包括頻率、幅度和地形圖表現(xiàn)，振幅變化至少2μV，持續(xù)時(shí)間≥10s[7]。僅通過(guò)臨床觀察難以明確驚厥的診斷，EEG 是新生兒癲癇性驚厥診斷和鑒別診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[8-10]，通過(guò)EEG 能夠消除不確定的診斷，排除非癲癇性事件，避免抗驚厥藥物濫用。新生兒驚厥病因復(fù)雜，反復(fù)驚厥可耗竭或擾亂腦能量代謝從而引起或加重腦損傷[11]，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡或神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如癲癇、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、腦癱等[12]。

對(duì)于新生兒癲癇性驚厥的治療，尋找病因針對(duì)性治療和初始治療需同時(shí)進(jìn)行，及時(shí)控制驚厥發(fā)作，是改善神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵。苯巴比妥不僅可以控制驚厥發(fā)作，還能降低腦代謝率，是目前新生兒驚厥常用的一線抗驚厥藥，其肌注使用初始負(fù)荷量為15 ～20mg/kg，視病情逐漸加量至最大量40mg/kg[13-14]。對(duì)大劑量藥物的風(fēng)險(xiǎn)-效益比還存在爭(zhēng)議，尤其需要權(quán)衡驚厥對(duì)不成熟腦的直接損傷及大劑量藥物對(duì)發(fā)育中腦的影響[15]。苯巴比妥由肝臟代謝、腎臟排泄，肝腎功能不全時(shí)應(yīng)適量減量，在聯(lián)合用藥控制驚厥時(shí)需監(jiān)測(cè)藥物血藥濃度和相互作用。另有研究表明，盡管苯巴比妥血藥濃度受多種因素影響，但以用藥劑量和體質(zhì)量影響最明顯，在無(wú)血藥質(zhì)量濃度檢測(cè)條件的醫(yī)療單位，大致可利用目標(biāo)濃度和體質(zhì)量來(lái)計(jì)算用藥劑量[16]。

部分新生兒由于止痙后臨床驚厥停止，但此時(shí)腦內(nèi)仍有異常放電，出現(xiàn)了腦電-臨床分離現(xiàn)象，此時(shí)是否應(yīng)該加大苯巴比妥用藥劑量尚存在爭(zhēng)議[3]。本研究主要比較分析使用苯巴比妥治療足月新生兒癲癇性驚厥時(shí)，在苯巴比妥累積負(fù)荷量不超過(guò)40mg/kg 的前提下，繼續(xù)加大用藥劑量至腦電驚厥停止（觀察組）和僅控制臨床驚厥停止（對(duì)照組）這兩種方案的療效及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；觀察組患兒在首次用藥后驚厥復(fù)發(fā)率較對(duì)照組患兒少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；控制驚厥后1 周復(fù)查EEG，觀察組EEG 異常程度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；綜上考慮，使用苯巴比妥治療足月新生兒癲癇性驚厥在不超過(guò)最大負(fù)荷量的前提下，加大劑量以控制電-臨床發(fā)作療效優(yōu)于僅控制臨床發(fā)作。隨訪3 ～12 個(gè)月兩組患兒后遺癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），可能與樣本量不足以及電話隨訪所收集的資料不夠準(zhǔn)確、全面有關(guān)。本研究主要不足為研究時(shí)間有限，未能收集足夠多的樣本，對(duì)不同胎齡、病因、高危因素、并發(fā)癥的患兒具體用藥策略及推薦血藥濃度，對(duì)始終僅有腦電發(fā)作而無(wú)臨床發(fā)作的患兒是否需要抗驚厥治療等問(wèn)題尚需進(jìn)一步研究探索。