急性假體周圍感染清創(chuàng)方法及抗生素策略

徐一宏 徐衛(wèi)東

（海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院關(guān)節(jié)骨病外科 上海 200433）

假體周圍感染（periprosthetic joint infection,PJI）被認(rèn)為是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后災(zāi)難性并發(fā)癥[1]。目前，PJI已成為全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修的主要原因，更是全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修的首要原因[2]。一旦發(fā)生PJI，常影響患者關(guān)節(jié)功能及活動(dòng)度，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直、融合、截肢甚至死亡，從而降低患者滿意度和生活質(zhì)量。

PJI的發(fā)病機(jī)制主要是病原菌入侵人體后在假體及假體周圍種植的結(jié)果。研究[3]表明，由于生物膜的存在，殺死生物膜內(nèi)細(xì)菌所需抗生素濃度為浮游細(xì)菌的1000倍。由于生物膜深層的細(xì)菌不能被常規(guī)抗生素完全殺滅，隨著生物膜碎片的脫落，生物膜中的細(xì)菌變成浮游菌，導(dǎo)致持續(xù)反復(fù)的感染。同時(shí)在應(yīng)激情況下，生物膜這一特殊菌落形態(tài)容易發(fā)生菌株突變，造成耐藥菌株的出現(xiàn)[4]。

關(guān)于PJI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床上應(yīng)用最廣泛的是美國(guó)肌肉骨骼感染協(xié)會(huì)(Musculoskeletal Infection Society，MSIS)[5]制定的標(biāo)準(zhǔn)（表1）。

對(duì)于PJI的分類，主要依據(jù)癥狀持續(xù)時(shí)間常將其分為:急性感染（＜3個(gè)月）、延遲性感染（3～12個(gè)月）、慢性感染（＞12個(gè)月）[6]。但是臨床上尚缺乏統(tǒng)一的定義，在如何界定急、慢性感染的時(shí)間窗；“早期”和“急性”是否概念一致等問(wèn)題上，我們認(rèn)為仍需深入探討。

近年來(lái)，大家對(duì)急性PJI治療的觀點(diǎn)，已趨向一致，主要采用保留假體的清創(chuàng)聯(lián)合足量有效的抗生素（debridement antibiotics irrigation and retention,DAIR）[7,8]。但臨床上對(duì)手術(shù)方式及具體手術(shù)細(xì)節(jié)和抗生素的合理選用等問(wèn)題，仍缺乏深入認(rèn)識(shí)，本文對(duì)以上問(wèn)題進(jìn)行簡(jiǎn)單綜述。

1 保留假體清創(chuàng)術(shù)的時(shí)機(jī)

雖然Fehring[9]報(bào)道，行保留假體清創(chuàng)術(shù)的時(shí)間早晚，對(duì)于PJI治療的成功率并無(wú)明顯影響。但絕大多數(shù)學(xué)者[10]認(rèn)為，對(duì)于PJI患者，保留假體的清創(chuàng)時(shí)機(jī)，是清創(chuàng)手術(shù)成功與否的關(guān)鍵。

表1 美國(guó)肌肉骨骼感染協(xié)會(huì)制定的PJI診斷標(biāo)準(zhǔn)

Chiu等[11]通過(guò)對(duì)40例采用保留假體清創(chuàng)術(shù)的PJI患者進(jìn)行隨訪分析發(fā)現(xiàn)，早期PJI患者和急性血源性感染患者治療后均獲得滿意效果，而慢性PJI患者感染均不能被控制。而造成關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期感染演變成慢性感染，難以根治的最主要原因是假體表面生物膜的形成[12]。細(xì)菌生物膜能夠在3周左右形成膜狀結(jié)構(gòu)并進(jìn)入成熟階段。此時(shí)，即便通過(guò)切開清創(chuàng)也難以徹底清除。而隨著生物膜碎片的脫落，生物膜中的細(xì)菌變成浮游菌，導(dǎo)致感染持續(xù)反復(fù)存在。

Grammatopolous等[13]報(bào)道，在癥狀出現(xiàn)6周內(nèi)采用清創(chuàng)灌洗保留假體的方法，其感染消除率相對(duì)于較長(zhǎng)時(shí)間癥狀治療的患者有明顯提升。Triantafyllopoulos等[14]研究發(fā)現(xiàn)，感染癥狀持續(xù)時(shí)間超過(guò)5 d是DAIR失敗的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。對(duì)于那些植入物穩(wěn)定且軟組織情況尚可的急性PJI患者，最新的指導(dǎo)方針建議在關(guān)節(jié)成形術(shù)后30 d內(nèi)或者感染癥狀出現(xiàn)3周內(nèi)，進(jìn)行保留假體的清創(chuàng)術(shù)[8，15]。

郝立波等[16]報(bào)道，影響保留假體清創(chuàng)治療效果的重要因素是從急性感染癥狀的出現(xiàn)到行清創(chuàng)手術(shù)之間的時(shí)間長(zhǎng)短。他們認(rèn)為采用保留假體的清創(chuàng)手術(shù)，應(yīng)在感染癥狀出現(xiàn)后盡早進(jìn)行。該手術(shù)方式對(duì)急性PJI比急性血源性PJI的療效更佳。

綜上所述，我們認(rèn)為在細(xì)菌尚未到達(dá)關(guān)節(jié)腔且生物膜還未發(fā)展到成熟階段，通過(guò)早期徹底清創(chuàng)聯(lián)合使用適合抗生素，可使病程＜3周的急性PJI得到控制。因此，行保留假體的清創(chuàng)手術(shù)應(yīng)在急性感染癥狀出現(xiàn)后盡早進(jìn)行。

2 保留假體清創(chuàng)術(shù)的手術(shù)指征

保留假體的清創(chuàng)術(shù)指征是:①感染癥狀出現(xiàn)＜3周或初次置換1個(gè)月內(nèi)（細(xì)菌尚未到達(dá)關(guān)節(jié)腔或尚未定植時(shí)）；②假體未出現(xiàn)松動(dòng)；③軟組織條件良好、無(wú)竇道形成；④已明確為單一致病菌，且能使用針對(duì)生物膜細(xì)菌有良好生物利用度和活性的抗生素。而對(duì)于那些病原菌已進(jìn)入假體下的松質(zhì)骨床，并已在假體周圍形成生物膜保護(hù)的亞急性或慢性PJI患者，該治療方法效果差，不建議采用。

3 保留假體清創(chuàng)術(shù)的手術(shù)方式

3.1 關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)

關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)對(duì)于技術(shù)的要求較高，同時(shí)由于無(wú)法取出襯墊，常造成清創(chuàng)不夠徹底，過(guò)去較少被大家采用。隨著關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)技術(shù)的不斷提高，手術(shù)微創(chuàng)化的發(fā)展趨勢(shì)，近年采用關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)治療PJI，也逐漸增多。

①方法：關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)，一般采用多入路聯(lián)合操作，在直視下對(duì)關(guān)節(jié)腔內(nèi)感染病灶進(jìn)行清理。清理完成后，碘伏或抗生素浸泡，然后大量液體反復(fù)沖洗，并放置引流。

②優(yōu)點(diǎn)：采用多入路關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)，可切除膝關(guān)節(jié)腔尤其是后側(cè)間室滑膜，對(duì)關(guān)節(jié)破壞較小，減少術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)的粘連，因此創(chuàng)傷較小。術(shù)后可早期進(jìn)行關(guān)節(jié)功能鍛煉，進(jìn)一步降低關(guān)節(jié)功能障礙的發(fā)生，最大程度保留和恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。患者臥床和住院時(shí)間明顯縮短，醫(yī)療費(fèi)用大大降低[17]。如果1次清創(chuàng)手術(shù)不能達(dá)到預(yù)期效果，可重復(fù)進(jìn)行關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)。關(guān)節(jié)鏡下行清創(chuàng)治療失敗的患者，仍可采用Ⅰ期或Ⅱ期翻修。

③缺點(diǎn)：關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)不能更換聚乙烯襯墊，而聚乙烯為疏水基，容易粘附細(xì)菌。術(shù)中不能清理組件背面、間隙及死角，容易殘留細(xì)菌。Zhang等[18]報(bào)道不更換組件的清創(chuàng)成功率為0%。

④技術(shù)要點(diǎn)：如采用關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)，需多入路聯(lián)合操作，必須徹底清除關(guān)節(jié)內(nèi)感染組織、壞死滑膜和軟骨。特別是需要清理后側(cè)間室，沖洗或引流清創(chuàng)不充分的部位。在關(guān)節(jié)鏡直視下留置引流管，確保引流管位置放置無(wú)誤、通暢，術(shù)后還可予以持續(xù)抗生素灌洗。

⑤文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果：既往關(guān)于關(guān)節(jié)鏡清創(chuàng)治療PJI的報(bào)道較少，大多為較早期的小樣本研究，成功率也相對(duì)較低。Chung[19]和Triantafyllopoulos[20]都報(bào)道，對(duì)于PJI的患者關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)與開放式治療相比，其治療失敗率更高。2017年，宋海波等[21]報(bào)道，在嚴(yán)格選擇合適病例的前提下，關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)治療膝關(guān)節(jié)假體周圍感染的成功率為80%，而常規(guī)開放清創(chuàng)手術(shù)的成功率為66.7%。關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)手術(shù)，術(shù)后關(guān)節(jié)功能恢復(fù)明顯優(yōu)于切開清創(chuàng)治療的患者。

⑥我們觀點(diǎn)及建議：雖然在掌握良好關(guān)節(jié)鏡技術(shù)下，以及多入路聯(lián)合徹底清理，通過(guò)關(guān)節(jié)鏡清創(chuàng)同樣能治療PJI，且創(chuàng)傷更小、更利于術(shù)后關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)，但關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)常對(duì)患者的選擇有更嚴(yán)格的要求，特別是由于不能更換可替換組件，導(dǎo)致清創(chuàng)不夠徹底，最終導(dǎo)致清創(chuàng)的失敗?，F(xiàn)今報(bào)道的文獻(xiàn)結(jié)果，大多為小樣本的關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)研究，其最終的適應(yīng)證和效果仍有待進(jìn)一步研究探討。因此，我們并不建議大家采用關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)來(lái)治療急性PJI。

3.2 保留假體的開放清創(chuàng)

保留假體的開放清創(chuàng)術(shù)，是目前臨床上治療急性PJI最常用的術(shù)式。保留假體的開放清創(chuàng)旨在假體表面生物膜尚未形成前，通過(guò)清創(chuàng)和后續(xù)抗生素治療，盡可能清除致病菌，從而達(dá)到保留假體的目的。

①方法：保留假體的開放清創(chuàng)，一般采用原入路切口，切除壞死或感染的組織、滑膜，更換可換的組件，術(shù)中大量反復(fù)沖洗并留置引流。術(shù)后根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感抗生素。

②優(yōu)點(diǎn)：采用保留假體的開放清創(chuàng)，暴露范圍大，能夠更徹底的清創(chuàng)并且可以更換可移動(dòng)組件，降低細(xì)菌殘留的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)保留了假體，減輕了更換假體給患者帶來(lái)的較大創(chuàng)傷以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

③缺點(diǎn)：相比于關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)，其對(duì)于患者創(chuàng)傷較大，而膝關(guān)節(jié)后側(cè)間室滑膜在開放式清創(chuàng)手術(shù)中一般難以切除，術(shù)后對(duì)于關(guān)節(jié)功能的影響較為明顯。同時(shí)，由于保留了部分不可更換的組件，較一期或二期翻修，細(xì)菌殘留的機(jī)率仍有提高。

④技術(shù)要點(diǎn)：術(shù)中必須徹底清除壞死組織及纖維組織，徹底清理各個(gè)區(qū)域，保留假體的同時(shí)，必須更換可換的組件(聚乙烯墊片及股骨頭)。Lora等[22]研究發(fā)現(xiàn)，清創(chuàng)時(shí)保留襯墊的治療方式幾乎全部失敗。術(shù)中加用碘伏浸泡，每次浸泡5 min，反復(fù)浸泡4次，總計(jì)20 min。然后大量液體，反復(fù)低壓沖洗，沖洗時(shí)間必須足夠長(zhǎng)。沖洗結(jié)束后，更換手術(shù)衣、手套，重新鋪單，更換手術(shù)器械。

⑤文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果：對(duì)于保留假體的開放清創(chuàng)，其成功率差異很大，從21%到90%不等。原因之一是由于保留假體清創(chuàng)手術(shù)操作方式和細(xì)節(jié)的差異。2014年，Anagnostakos等[23]報(bào)道，一項(xiàng)包含212例急性PJI患者采用不同手術(shù)策略，完成至少2年隨訪的meta分析顯示，單純清創(chuàng)的成功率21%；清創(chuàng)+沖洗的成功率75%；清創(chuàng)+沖洗+更換襯墊的成功率70.4%；清創(chuàng)+沖洗+更換襯墊+負(fù)壓封閉引流術(shù)（vacuum sealing drainage,VSD）引流的成功率最高，達(dá)92.8%；清創(chuàng)+沖洗+更換髖臼假體保留股骨假體成功率89.6%。Achermann等[24]報(bào)道69例采用保留假體清創(chuàng)術(shù)治療的患者，2年隨訪的成功率為91.6%。李甲等[25]研究發(fā)現(xiàn)，加用碘伏浸泡后保留假體的開放清創(chuàng)術(shù)，感染控制率達(dá)89.3%。其認(rèn)為急性PJI，在保留假體清創(chuàng)的基礎(chǔ)上增加碘伏浸泡，可獲得良好治療效果。對(duì)于單次還是多次清創(chuàng)，如果因第一次清創(chuàng)失敗再次清創(chuàng)，Sherrell[26]認(rèn)為，此時(shí)再行清創(chuàng)治療已無(wú)法獲得成功。Aboltins等[27]建議，將多次清創(chuàng)作為急性PJI治療的常規(guī)方式。

⑥我們觀點(diǎn)及建議：對(duì)于急性PJI的患者，在手術(shù)徹底清創(chuàng)的基礎(chǔ)上，采用大量液體，加用碘伏浸泡沖洗，同時(shí)更換可換的組件，甚至加用VSD或多次清創(chuàng)，可獲得良好的感染控制。目前保留假體的清創(chuàng)術(shù)聯(lián)合足量有效的抗生素治療急性PJI，已成為國(guó)際上的普遍共識(shí)。

4 保留假體清創(chuàng)術(shù)后抗生素使用

目前，PJI的治療是關(guān)節(jié)骨科、感染科、檢驗(yàn)科等多學(xué)科聯(lián)合實(shí)施。Costerton等[28]報(bào)道，單純使用抗生素治療PJI，無(wú)法徹底清除生物膜內(nèi)的細(xì)菌，并不能徹底治愈PJI；而僅采用保留假體的清創(chuàng)手術(shù)治療急性PJI，術(shù)后不聯(lián)合抗生素治療，3年后隨訪的成功率僅為14%。2017年，一項(xiàng)多中心研究[29]表明老年P(guān)JI患者使用抗生素治療，兩年成功率為61%。

4.1 抗生素使用時(shí)機(jī)

在PJI的治療中，抗生素的使用應(yīng)始終貫穿整個(gè)治療過(guò)程。Sch?fer等[30]報(bào)道,當(dāng)高度懷疑PJI時(shí)，抗生素的使用應(yīng)在獲取標(biāo)本或關(guān)節(jié)穿刺之后進(jìn)行。對(duì)于已經(jīng)使用抗生素治療的患者，應(yīng)停用2周抗生素再進(jìn)行關(guān)節(jié)穿刺或組織標(biāo)本培養(yǎng)。多項(xiàng)研究顯示，立即使用抗生素不但不能提高成功率，反而會(huì)造成培養(yǎng)陰性率的增加，從而無(wú)法選用敏感抗生素，最終導(dǎo)致PJI治療的失敗。

4.2 抗生素的合理選用

保留假體清創(chuàng)術(shù)后的抗生素選擇，首先應(yīng)根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果，選擇敏感的抗生素。其次要求藥物具有良好的生物膜穿透性，從而對(duì)生物膜內(nèi)的致病菌具有良好的殺滅作用。

在等待藥敏結(jié)果或者細(xì)菌培養(yǎng)陰性的PJI患者，則應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性的選用抗生素。Sousa等[31]報(bào)道，對(duì)于培養(yǎng)陰性的患者采用萬(wàn)古霉素進(jìn)行治療。但Aboltins等[32]報(bào)道，此時(shí)采用利福平聯(lián)合環(huán)丙沙星來(lái)治療，能取得更好的療效。Parvizi等發(fā)表的PJI國(guó)際共識(shí)建議：對(duì)于MRSA高流行地區(qū)，針對(duì)革蘭陽(yáng)性菌采用萬(wàn)古霉素，而針對(duì)革蘭陰性菌則選用慶大霉素或第三、四代頭孢。而在MRSA低流行地區(qū)，在藥敏結(jié)果之前，不建議經(jīng)驗(yàn)性選用萬(wàn)古霉素來(lái)治療。

目前保留假體清創(chuàng)術(shù)后的抗生素治療多分為兩個(gè)階段治療。第一階段為初始治療階段，主要針對(duì)浮游細(xì)菌；第二階段為后續(xù)治療階段，主要針對(duì)生物膜內(nèi)的細(xì)菌。

面對(duì)不同致病菌，初始治療階段如何選用合適抗生素，殺滅浮游細(xì)菌，結(jié)合文獻(xiàn)歸納如下（表2）。但如果是對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的致病菌或氟康唑耐藥的念珠菌時(shí)，則應(yīng)采用個(gè)體化治療，去除假體或長(zhǎng)期抑制治療。

初始階段治療后，患者還需繼續(xù)口服抗生素治療，進(jìn)一步殺滅生物膜內(nèi)殘留的細(xì)菌。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，由于利福平對(duì)生物膜具有很強(qiáng)的滲透作用，同時(shí)又能抑制生物膜的形成[33]，后續(xù)口服利福平治療PJI，療效明顯。

表2 PJI術(shù)后抗生素的使用（初始治療階段）

Fiaux等[34]研究發(fā)現(xiàn)，在鏈球菌感染所致的PJI患者中，聯(lián)合利福平治療的成功率比其他抗生素成功率更高。Puhto等[35]報(bào)道，無(wú)論是否為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA），利福平聯(lián)合喹諾酮類抗生素都可以獲得很好的臨床療效。Aboltins等[36]研究發(fā)現(xiàn)，徹底清創(chuàng)術(shù)后通過(guò)利福平聯(lián)合夫西地酸治療PJI的成功率達(dá)80.0%，對(duì)MRSA引起的PJI治療成功率更是高達(dá)90.9%。對(duì)于喹諾酮類耐藥的患者，Morata等[37]報(bào)道，采用利奈唑胺聯(lián)合利福平也可獲得良好的治療成功率。但當(dāng)致病菌為鏈球菌及腸球菌時(shí)，雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[38]表明，喹諾酮類抗生素聯(lián)合利奈唑胺及利福平，治療效果滿意，但臨床上效果并不確切[39]。

面對(duì)不同致病菌，后續(xù)治療階段如何選用合適的抗生素以及是否聯(lián)用利福平，結(jié)合文獻(xiàn)歸納如下（表3）。

綜上所述，抗生素的選擇，首先應(yīng)根據(jù)藥敏培養(yǎng)結(jié)果。對(duì)于大多數(shù)致病菌引起的PJI，保留假體清創(chuàng)術(shù)后都需要抗生素與利福平的聯(lián)合使用。

4.3 抗生素使用時(shí)間

對(duì)于保留假體清創(chuàng)術(shù)后的患者，抗生素使用的療程，也是成功的關(guān)鍵因素之一。目前美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)（Infectious Diseases Society of America，IDSA)建議[40]：對(duì)PJI選擇清創(chuàng)保留假體的患者，術(shù)后應(yīng)靜滴敏感抗生素2～6周，再口服3個(gè)月（髖關(guān)節(jié)）或6個(gè)月（膝關(guān)節(jié)）的抗生素治療。2017年，Chaussade等[41]報(bào)道，采用DAIR治療的87個(gè)髖或膝關(guān)節(jié)PJI的回顧性研究中，使用6～12周的靜脈注射抗生素中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不同，總的成功率都是69%。

因此建議，先使用抗生素靜脈注射2周，而后再改為口服抗生素繼續(xù)治療10周。

5 小結(jié)

采用保留假體的清創(chuàng)術(shù)治療急性PJI，無(wú)需更換假體，避免了因翻修手術(shù)帶來(lái)的骨量丟失、增加出血、費(fèi)用增加等問(wèn)題。同時(shí)保留假體的清創(chuàng)手術(shù)具有創(chuàng)傷小，并且只經(jīng)歷一次手術(shù)，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)迅速、治療費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)。

無(wú)論是急性PJI，還是急性血源性感染，部分患者采用保留假體的清創(chuàng)術(shù)或再聯(lián)合術(shù)后關(guān)節(jié)腔抗生素灌洗，以及長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療的方法，確實(shí)能夠控制感染，從而得以保留假體。特別針對(duì)部分高齡、合并癥較多的患者，通過(guò)保留假體的清創(chuàng)治療，可避免一期或二期翻修術(shù)所帶來(lái)的巨大創(chuàng)傷和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但這種方法并不能完全清除牢固附著在生物膜表面的致病菌，不適當(dāng)?shù)谋Ａ艏袤w清創(chuàng)術(shù)反而很容易導(dǎo)致PJI加重、產(chǎn)生竇道,轉(zhuǎn)變?yōu)楦y處理的慢性感染。

表3 PJI術(shù)后抗生素的使用（后續(xù)治療階段）

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