別嘌呤醇引起藥疹的特征分析

趙青，李嵐，姜南雁

（1.荊門市第一人民醫(yī)院，湖北荊門448000；2.新疆伊犁軍分區(qū)衛(wèi)生所，新疆維吾爾自治區(qū)伊犁835000）

別嘌呤醇為次黃嘌呤氧化酶抑制劑，能競爭黃嘌呤氧化酶，抑制尿酸的合成，臨床上作為治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的首選藥物。隨著臨床的廣泛應(yīng)用，近年來，該藥物引起的藥疹報(bào)道逐漸增多?，F(xiàn)對2007年10月—2015年10月我科收治的因別嘌呤醇引起的61例藥疹病例，進(jìn)行如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇從2007年10月—2015年10月在我院皮膚科住院別嘌呤醇藥疹病例61例，61例中有31例由基層醫(yī)院轉(zhuǎn)入。其中男39例，女22例，年齡 36～86 歲，平均（65.12±2.98）歲，所有患者發(fā)病前均有明確別嘌呤醇用藥史，49例患者因痛風(fēng)服用別嘌呤醇，其中有2例病例加大用量外，其余病例均為常規(guī)治療劑量；有1例患者為第2次使用別嘌呤醇，且在第1次服用別嘌呤醇時(shí)已出現(xiàn)過藥疹；12例患者因住院期間出現(xiàn)高尿酸血癥服用別嘌呤醇，均按常規(guī)治療劑量；49例患者合并有其他基礎(chǔ)疾病。未服用引起類似癥狀的其他藥物，有一定的潛伏期，典型的皮損和相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)異常，診斷均符合藥疹診斷標(biāo)準(zhǔn)。皮損控制時(shí)間為從治療開始到無新發(fā)皮損并有好轉(zhuǎn)跡象的時(shí)間。

發(fā)病特點(diǎn)：多起病較緩病情由輕到重，53例有不同程度的發(fā)熱38～40.5℃，37例伴有淺表淋巴結(jié)腫大。潛伏期：潛伏期為 3～45 d，平均（16.13±1.27）d。

皮膚皮損類型及黏膜損害特點(diǎn)：皮膚皮損類型及所占比例見表1，且多數(shù)患者皮損有不同程度瘙癢伴水腫。黏膜損害主要表現(xiàn)為眼結(jié)膜、唇黏膜、口腔黏膜、外生殖器及肛周皮膚黏膜出現(xiàn)不同程度的水皰、糜爛、滲出伴出血，其中以唇黏膜損害較為嚴(yán)重，有1例患者眼結(jié)膜損害較為嚴(yán)重。

皮膚外其他系統(tǒng)損害：血液學(xué)異常，白細(xì)胞增高31例，嗜酸性粒細(xì)胞降低22例，血小板減少7例；其中有1例患者持續(xù)血小板降低。61例患者中，26例有不同程度的肝功能損害，表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶升高，其中有1例出現(xiàn)肝損傷性黃疸；47例患者有不同程度的腎功能損害，表現(xiàn)為血肌酐、尿素氮升高；19例同時(shí)出現(xiàn)不同程度肝腎功能損害。大部分患者有不同程度白蛋白降低和血糖升高。

1.2 方法 將我院從2007年10月—2015年10月別嘌呤醇引起藥疹所涉及的時(shí)間分布情況、藥疹型別、發(fā)病年齡、潛伏期、激素治療前病程、激素治療有效量、皮損控制時(shí)間等信息應(yīng)用Excel軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

從2007年10月—2015年10月，8年間每年別嘌呤醇引發(fā)藥疹的分布情況：別嘌呤醇引起的藥疹發(fā)生率有逐年增加的趨勢，見圖1。

圖1 2007年10月—2015年10月別嘌呤醇引起藥疹分布圖

2.1 別嘌呤醇引起藥疹不同型別間的比較 各型別間發(fā)病年齡、潛伏期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；皮損激素治療前病程與激素治療有效量有一定的相關(guān)性（r=0.208，P＜0.05），剝脫性皮炎組、大皰性表皮松解型組的激素治療前病程、有效治療量均大于麻疹型組和多形紅斑組（均P＜0.05）；不同型別間激素的治療平均有效量與皮疹控制時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；各型皮損控制時(shí)間與激素治療前病程表現(xiàn)關(guān)系，見表1、圖2。

表1 不同型別藥疹間的比較

圖2 別嘌呤醇所致不同型別皮損與激素治療前病程的及皮損控制時(shí)間的關(guān)系

2.2 治療 本組患者入院后除基礎(chǔ)病治療和停用致敏藥物外，均根據(jù)患者病情予足量的糖皮質(zhì)激素、護(hù)肝、保胃、抗感染和皮膚護(hù)理。所有病例均按重癥藥疹的治療原則，除立即停用別嘌呤醇、對癥支持及加強(qiáng)創(chuàng)面護(hù)理外，還有預(yù)防繼發(fā)感染及糖皮質(zhì)激素引起的不良反應(yīng)。在我院皮膚科住院患者，選用的糖皮質(zhì)激素有地塞米松和甲潑尼龍，等效的潑尼龍用量為1.2～2.0 mg/（kg·d），以此為起始量，并根據(jù)患者皮疹控制即治療有效時(shí)開始減量，若患者皮疹控制不佳，起始量不足需及時(shí)加到足量。治療有效時(shí)間為 4～20 d，平均（7.10±0.40）d。糖皮質(zhì)激素有效時(shí)間長短與激素開始使用前的病程長短有一定相關(guān)性。61例患者住院天數(shù)為4～40 d，平均（12.83±1.16）d。痊愈57例，死亡1例，死亡病例為重癥多形紅斑型藥疹，患者出現(xiàn)重癥肝腎損害，出現(xiàn)敗血癥并有嚴(yán)重血小板減少，最后出現(xiàn)呼吸道感染引起呼吸衰竭、心臟衰竭而死亡。有31例皮損好轉(zhuǎn)后出現(xiàn)血糖升高、外周血白細(xì)胞升高，3例出現(xiàn)輕度肺部繼發(fā)感染等糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)現(xiàn)象，糖皮質(zhì)激素停藥后不良反應(yīng)基本消失。

3 討論

機(jī)體嘌呤代謝異常常導(dǎo)致血尿酸增高，引起高尿酸血癥和痛風(fēng)，別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物可競爭抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少尿酸的形成。目前別嘌呤醇仍是治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的首選藥物。別嘌呤醇在體內(nèi)吸收后經(jīng)肝臟代謝，由腎排出，其半衰期為18～30 h，口服24 h血藥濃度開始下降，在2周～4周時(shí)下降最為明顯。別嘌呤醇在體內(nèi)的代謝較慢，目前有研究認(rèn)為與表觀遺傳慢乙酰化個(gè)體造成的藥物體內(nèi)蓄積有關(guān)[1]。從表1的結(jié)果和相關(guān)報(bào)道顯示[2]，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變，高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)病率有逐年增加的趨勢，臨床上別嘌呤醇的應(yīng)用也隨之增多，故其引起的不良反應(yīng)如藥物性皮炎也日漸增多。藥物性皮炎在別嘌呤醇不良反應(yīng)中占首位，發(fā)生率為96.33%。除藥物性皮炎外，別嘌呤醇還可引起發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝、腎功能損害、血液系統(tǒng)損害等[3]，故有必要對別嘌呤醇引起的藥疹進(jìn)行臨床特征、治療療效及預(yù)后情況分析。

本組回顧我院9年住院的由別嘌呤醇引起的藥物性皮炎病例61例，皮損表現(xiàn)如表1所示，其有以下臨床特點(diǎn)：①潛伏期為3～45 d，平均（16.13±1.27）d，大多數(shù)患者都是在第1次服用后發(fā)病，少數(shù)患者在第2次服用時(shí)起病。②有不同程度的發(fā)熱，淺表淋巴結(jié)腫大。③皮膚黏膜及系統(tǒng)損害：皮疹起初分布范圍局限且癥狀較輕，由于治療不及時(shí)或激素起始用量不夠而加重迅速泛發(fā)至全身且伴有不同程度的瘙癢、水腫，發(fā)展為重癥型藥疹。黏膜損害以唇口腔黏膜及眼結(jié)膜損害較為常見。系統(tǒng)損害以肝腎功能損害較為多見，也可出現(xiàn)呼吸道和消化道的損傷。④別嘌呤醇引發(fā)的藥疹發(fā)病率有逐年增加的趨勢，與相關(guān)報(bào)道結(jié)果一致[2]。⑤不同型別藥疹間比較可看出，不同型別間藥疹治療有效量與治療有效時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但別嘌呤醇引起的藥疹激素治療前病程與治療有效量有成正相關(guān)。激素治療前的平均病程與皮損嚴(yán)重程度間存在一定相關(guān)性，即激素治療前的平均病程越長皮損表現(xiàn)越嚴(yán)重。

總之，別嘌呤醇一般在用藥后（16.13±1.27）d易誘發(fā)藥疹，起始癥狀較輕，易迅速進(jìn)展為重癥藥疹。因本組資料分析為回顧性分析，對于患者治療后的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)未能進(jìn)行有效統(tǒng)計(jì)。從本組資料及其他別嘌呤醇引起藥疹的相關(guān)報(bào)道[4]研究提示，如果能讓對診斷明確的患者進(jìn)行用藥前教育，告知該藥物的不良反應(yīng)，用藥后注意密切觀察皮膚情況，在出現(xiàn)皮疹時(shí)應(yīng)立即停藥并早期及時(shí)規(guī)范治療；并對年長者、有肝腎功能損害等基礎(chǔ)疾病的患者予調(diào)整別嘌呤醇的用量。