血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與ST段抬高型心肌梗死患者造影劑腎病的相關(guān)性研究

陳寶峰，鄧蕓，馬紹椿，唐良秋，陳錦峰，梁家榮

直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PPCI）快速開(kāi)通梗死相關(guān)血管是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）最佳的治療方法。然而，PCI后發(fā)生的造影劑腎?。–IN）是影響院內(nèi)和長(zhǎng)期死亡等嚴(yán)重不良事件的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，并且緊急PPCI的CIN發(fā)生率顯著高于擇期PCI[1]。CIN一旦發(fā)生，無(wú)特效的治療，因此，提前預(yù)測(cè)高?；颊卟⒉扇☆A(yù)防措施是CIN治療的關(guān)鍵。由于STEMI行PPCI的時(shí)間緊迫性，通常沒(méi)有充足的時(shí)間去詳細(xì)評(píng)估CIN的危險(xiǎn)性和提前應(yīng)用預(yù)防性措施。近年來(lái)研究表明CIN的發(fā)生存在著炎癥機(jī)制[2]。炎癥因子顯著升高的冠心病患者PCI后腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)更大[3]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）作為重要的炎癥介質(zhì)，與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并介導(dǎo)動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定，血清Lp-PLA2可有效地預(yù)測(cè)未來(lái)心血管事件[4]。本研究通過(guò)檢測(cè)STEMI患者PPCI前的血清Lp-PLA2水平，探討其與CIN間的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2017年5月至2018年7月于粵北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科行PPCI的STEMI患者356例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2015年中國(guó)《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》關(guān)于STEMI的定義，同時(shí)發(fā)病至手術(shù)時(shí)間在12 h內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有心肌梗死、PCI、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、卒中或嚴(yán)重外周血管疾病史；②嚴(yán)重心、肝或腎功能不全或近2周造影劑注射史；③術(shù)前血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、心肺復(fù)蘇或接受溶栓治療者；④嚴(yán)重左主干病變、靶血管直徑＜2.5 mm或干預(yù)血管超過(guò)1支者；⑤PPCI未成功開(kāi)通血管或術(shù)中死亡；⑥近2周感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病或結(jié)締組織病；⑦術(shù)后72 h內(nèi)死亡無(wú)法評(píng)估CIN者等。

1.2 治療方法 確診后即刻口服氯吡格雷300～600 mg和嚼服阿司匹林300 mg，術(shù)中普通肝素（70～100 U/kg）抗凝，根據(jù)血栓負(fù)荷情況必要時(shí)使用替羅非班。術(shù)中造影劑統(tǒng)一使用安射力（碘佛醇350 mgI/ml，泰科醫(yī)療器材國(guó)際貿(mào)易（上海）有限公司），劑量由手術(shù)醫(yī)生決定。所有手術(shù)均采用Firebird2?支架（雷帕霉素洗脫鈷基合金支架，上海微創(chuàng)）。術(shù)后低分子量肝素皮下注射抗凝4～7 d，長(zhǎng)期服用阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，至少12個(gè)月，依據(jù)病情使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、他汀類藥物。PPCI由經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者（超過(guò)300例PPCI經(jīng)驗(yàn)）完成。

所有患者在冠狀動(dòng)脈造影開(kāi)始時(shí)給予生理鹽水持續(xù)水化（1ml·kg-1·h-1）18～24 h；當(dāng)存在嚴(yán)重心功能不全或左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%，水化速度減半（0.5ml·kg-1·h-1），水化時(shí)間由臨床醫(yī)生根據(jù)病情決定。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者一般資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)、既往病史、心率、收縮壓等。術(shù)前抽血檢測(cè)一般生化指標(biāo)和Lp-PLA2等，超聲心動(dòng)圖于PPCI后24 h內(nèi)完成。術(shù)后24 h、48 h、36 h和1周分別檢測(cè)患者血肌酐水平。依照血清Lp-PLA2水平的四分位數(shù)，將患者分為4組：Q1組（Lp-PLA2＜367 ng/ml），Q2組（Lp-PLA2 367～409 ng/ml），Q3組（Lp-PLA2 409～445 ng/ml）和Q4組（Lp-PLA2＞445 ng/ml）。

CIN定義：接觸造影劑48～72 h內(nèi)血肌酐水平較基線上升≥25%或≥0.5 mg/dl。依據(jù)發(fā)生CIN與否，將患者分為CIN組和非CIN組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.0統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)。計(jì)數(shù)資料用數(shù)字和率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；其中Q1至Q4組間率的比較采用趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；兩組間比較采用t檢驗(yàn)，成組間比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的方差分析。應(yīng)用非條件Logistic逐步回歸分析篩選CIN的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CIN發(fā)生情況 356例STEMI患者中，男性295例，年齡（62.6±11.1）歲，術(shù)前血肌酐水平89.5±48.2 μmol/L，院內(nèi)死亡率1.12%。PPCI后35例發(fā)生CIN，發(fā)病率為9.8%。

2.2 不同血清Lp-PLA2水平組間各指標(biāo)比較 Q1至Q4組的CIN發(fā)生率依次為2.2%、7.9%、12.4%和16.9%，隨血清Lp-PLA2水平上升而增加（P＜0.01）。四組間的年齡和血N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平也隨血清Lp-PLA2水平上升而上升（P均＜0.01）；此外術(shù)前心率水平和主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（IABP）比例也隨Lp-PLA2水平上升而呈上升趨勢(shì)，但P值分別為0.062和0.061。術(shù)前血紅蛋白四組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但無(wú)隨血清Lp-PLA2呈趨勢(shì)性變化。其他各指標(biāo)，包括腎臟替代治療和院內(nèi)死亡率，四組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表1～2）。

2.3 CIN組和非CIN組血清Lp-PLA2水平比較CIN組術(shù)前血清Lp-PLA2水平顯著高于非CIN組[（438.2±156.4）ng/mlvs. （366.5±90.5）ng/ml]（P＜0.05）。

2.4 CIN危險(xiǎn)因素分析 多因素Logistic回歸分析，校正表1、表2中除CIN外的其他危險(xiǎn)因素后顯示，術(shù)前血清Lp-PLA2水平是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=8.569，95%CI：1.150～63.816，P＜0.01）。此外，年齡、糖尿病比例和術(shù)前NT-proBNP也是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01）（表3）。

3 討論

緊急PPCI本身就是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，擇期PCI的CIN發(fā)生率低至6%，而對(duì)于緊急PPCI的患者可高達(dá)23.8%[5]。CIN的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能的機(jī)制包括腎血管收縮缺血、腎小管毒性損傷、氧自由基損傷、內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激等。Lp-PLA2是高度血管特異性的炎癥介質(zhì)，國(guó)內(nèi)外研究顯示Lp-PLA2促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和其他炎癥標(biāo)志物，可預(yù)測(cè)冠心病患者和健康人群未來(lái)發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[6]，是急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者潛在的治療靶點(diǎn)[4]?；A(chǔ)研究顯示，Lp-PLA2高表達(dá)于易損或破潰動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，并促進(jìn)硬化動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞遷移與增殖，介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙、血小板聚集和凝血功能異常，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[4]，提示Lp-PLA2可能也參與CIN的病理生理過(guò)程。

表1 不同Lp-PLA2水平組間基線臨床資料比較（±s）

表1 不同Lp-PLA2水平組間基線臨床資料比較（±s）

注：LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；NT-proBNP：N末端B型腦利鈉肽前體；hs-cTnT：高敏心肌肌鈣蛋白T；CK-MB：肌酸激酶同工酶；eGFR：估算的腎小球?yàn)V過(guò)率；1 mmHg=0.133 kPa

項(xiàng)目 Q1組（n=89） Q2組（n=89） Q3組（n=89） Q4組（n=89） P值年齡（歲） 59.4±11.9 60.5±11.0 65.0±9.1 65.7±12.7 0.000男性（n，%） 74（83.1） 73（82.0） 72（80.9） 76（85.4） 0.753體質(zhì)指數(shù)（kg/m2） 24.5 ± 2.7 24.7 ± 2.7 25.3 ± 2.9 25.2 ± 3.1 0.182高血壓病（n，%） 40（44.9） 43（48.3） 44（49.4） 47（52.8） 0.297糖尿?。╪，%） 19（21.3） 16（18.0） 20（22.5） 23（25.8） 0.359吸煙（n，%） 33（37.1） 36（40.4） 31（34.8） 39（43.8） 0.528高脂血癥（n，%） 18（20.2） 17（19.1） 15（16.9） 22（24.7） 0.555心率（bpm） 75.7±12.9 79.5±13.1 76.8±13.5 80.5±14.5 0.062收縮壓（mmHg） 125.8±17.5 127.5±19.2 129.3±16.8 130.5±20.3 0.378 Killip分級(jí)（n，%）Ⅰ級(jí) 69（77.5） 65（73.0） 74（83.1） 60（67.4） 0.268Ⅱ級(jí) 11（12.4） 13（14.6） 8（9.0） 19（21.3）Ⅲ級(jí) 9（10.1） 11（12.4） 7（7.9） 10（11.2）LVEF（%） 55.5±11.2 53.7±10.3 57.2±14.5 53.9±11.0 0.171 NT-proBNP（pg/ml） 725.2±552.4 763.4±560.2 1152.8±859.4 1785.5±1452.7 0.000 hs-cTnT峰值（pg/ml） 6125.7±4033.7 6244.2±4325.1 6751.3±4100.2 6892.4±4421.3 0.551 CK-MB峰值（U/L） 232.7±198.4 212.8±178.5 228.7±201.8 249.6±193.0 0.652血紅蛋白（g/L） 127.5±17.5 130.7±18.8 124.5±16.7 123.0±22.7 0.038血肌酐（μmol/L） 86.7±45.7 88.5±44.7 90.7±50.1 92.5±56.7 0.874 eGFR（ml/min/1.73 m2） 84.8±29.7 83.6±24.5 80.4±23.8 81.7±22.7 0.661 eGFR＜60 [ml/min/1.73m2（n，%）]11（12.4%） 15（16.9%） 13（14.6%） 19（21.3%） 0.158

表2 不同Lp-PLA2水平組間PPCI相關(guān)情況比較

表3 CIN危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

本研究發(fā)現(xiàn)STEMI患者PPCI前血清Lp-PLA2水平與CIN的發(fā)生密切相關(guān)，CIN的發(fā)生率隨血清Lp-PLA2水平上升而增加，術(shù)前血清Lp-PLA2水平是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；提示術(shù)前血清Lp-PLA2水平可以作為STEMI患者PPCI后CIN發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

近年來(lái)研究支持炎癥參與了CIN的發(fā)生機(jī)制。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞比值、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平和內(nèi)皮素-1水平等多個(gè)炎癥指標(biāo)均被證實(shí)與CIN發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，尤其高內(nèi)皮素-1水平、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞比值和hs-CRP水平對(duì)CIN的預(yù)測(cè)價(jià)值更大[2]。此外，白細(xì)胞介素-33、單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值等是ACS患者PCI后CIN發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7-9]。而應(yīng)用他汀類藥物抗炎降低hs-CRP水平的同時(shí)伴隨著CIN發(fā)生率的下降[10]。一項(xiàng)納入13個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共2722例患者的Meta分析顯示，強(qiáng)化他汀治療能夠明顯降低老年患者PCI后CIN的發(fā)病率，可顯著減輕炎癥，同時(shí)對(duì)腎功能有較好的保護(hù)作用[11]。研究表明，血循環(huán)Lp-PLA2水平越高，血管炎癥和內(nèi)皮功能障礙越嚴(yán)重[12]。Lp-PLA2介導(dǎo)氧化磷脂水解產(chǎn)生一系列活性脂質(zhì)炎癥介質(zhì)，形成級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)，促進(jìn)炎癥的發(fā)展。因此，Lp-PLA2介導(dǎo)的特異性血管炎癥反應(yīng)可能是PCI術(shù)后CIN發(fā)生的病理生理機(jī)制之一。

本研究中STEMI患者PPCI后CIN的發(fā)生率僅為9.8%，并且術(shù)后72 h沒(méi)有死亡病例，病死率僅為1.12%，需要腎臟替代治療的僅為1例；同時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)腎功能水平及造影劑用量與CIN之間的相關(guān)關(guān)系。主要的原因是對(duì)本項(xiàng)目對(duì)研究對(duì)象給予嚴(yán)格的選擇，排除了多個(gè)CIN高危因素，包括術(shù)前休克及心肺復(fù)蘇、嚴(yán)重左主干病變、未成功開(kāi)通血管或術(shù)中死亡等高危STEMI患者。有研究報(bào)道CIN的發(fā)生與冠狀動(dòng)脈搭橋史、冠狀動(dòng)脈三支病變、冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞病變、心功能Killip Ⅲ/Ⅳ級(jí)占比等密切相關(guān)[8]。本研究PPCI手術(shù)時(shí)間較短且造影劑用量較少，碘佛醇的腎毒性較低，這也是本研究CIN發(fā)生率較低原因之一。

本研究為單中心、小樣本研究，沒(méi)有監(jiān)測(cè)術(shù)后血清Lp-PLA2水平變化；同時(shí)對(duì)研究對(duì)象給予嚴(yán)格的選擇，排除高危STEMI患者和多個(gè)高危CIN因素，所得結(jié)論不能推廣至所有STEMI患者。因此，還需要大樣本、多中心研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)血清Lp-PLA2與STEMI患者CIN發(fā)生的關(guān)系和預(yù)測(cè)價(jià)值。