冠狀動脈旁路移植術中經靜脈橋血管注射尼卡地平后橋血管流量的影響研究

蔣欽，黃克力，孫寒松，楊研，吳紅斌，楚軍民，張巖，姜睿，胡盛壽

冠狀動脈（冠脈）旁路移植術通過移植旁路血管改善冠脈狹窄遠段心肌缺血問題[1]。而外科手術操作及冠脈缺血導致冠脈痙攣、缺血再灌注損傷[2]，以及彌漫性冠脈病變和糖尿病等危險因素導致的管腔細小[3]，可能導致術后橋血流量差，從而影響冠脈旁路移植術后橋血管通暢率。激光超聲血流測量儀是冠脈旁路移植術中評價旁路血管通暢性的一種主要手段。我們應用該技術測量三支病變患者冠脈旁路移植術中經靜脈橋血管注射尼卡地平前后橋血管的流量，探討尼卡地平經橋血管注射是否為一種改善橋血管流量安全有效的方法。

1 資料和方法

1.1 資料對象 收集阜外醫(yī)院于2017年5月至2017年8月心外科一個病房單純行冠脈旁路移植術患者共87例。年齡在39～83歲之間，平均年齡為（63.4±10.0）歲，EuroScore評分為（3.2±1.9）分。紐約心功能分級平均（2.0±0.7）級，術前射血分數平均（58±8）%；因不穩(wěn)定心絞痛術前持續(xù)使用血管擴張劑者14例，既往3個月內患心肌梗死患者3例，合并高血壓者45例，2型糖尿病者33 例，冠脈造影提示血管彌漫性狹窄病變者21例。

1.2 分組 所有患者術前均行全主動脈CTA和頸動脈超聲檢查，了解主動脈管壁的動脈粥樣硬化情況、以及左鎖骨下動脈有無明顯狹窄影響胸廓內動脈供血。手術均采用全身靜脈復合麻醉，其中非體外循環(huán)手術者55例（63.2%），體外循環(huán)手術者32例（36.8%）。手術方案采用左側胸廓內動脈-前降支，余血管橋均使用大隱靜脈。吻合順序為先完成冠脈旁路血管的遠端吻合口，然后左側胸廓內動脈與前降支吻合，最后主動脈側壁鉗阻斷下完成近端吻合口，冠脈遠端吻合口的吻合順序為鈍緣支-對角支-右冠及分支-前降支。嚴重的左主干病變（狹窄＞95%）或出現循環(huán)不穩(wěn)定時，先完成前降支及主動脈近端吻合[4]。

1.3 方法 橋血管移植結束，充分排氣，平均動脈壓穩(wěn)定在（70±10）mmHg后，應用即時血流測量儀（Medstim，Oslo，Norway）測量每根橋的血流量。根據移植血管的直徑大小，選擇相宜大小的探頭。左側胸廓內動脈流量檢測時，游離一段動脈。所有數據均為測值穩(wěn)定后的讀數。使用1 ml注射器經靜脈橋血管注射1：1生理鹽水稀釋尼卡地平注射液（安斯泰來制藥有限公司），每支靜脈橋均注射0.2 ml。同時監(jiān)測血壓、心率變化，對于血壓、心率變化較大者需維持相對穩(wěn)定的平均動脈壓。

1.4 統(tǒng)計學處理 統(tǒng)計分析采用SPSS 17.0軟件進行數據分析。正態(tài)分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，自身前后比較采用配對t檢驗，組間均數比較采用獨立t檢驗；計數資料用例數或百分比表示，分組之間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 尼卡地平經靜脈橋注射后不同部位橋血管流量比較 除合并行左心室室壁瘤折疊成形術2例外，其余均行單純冠狀動脈旁路移植術。作為動脈橋的左側胸廓內動脈2例棄用，1例由于太過細小，1例左鎖骨下動脈嚴重狹窄，結果為左胸廓內動脈85支。全組大隱靜脈橋使用211支，其中有兩支吻合在前降支，左冠脈采用序貫吻合方式34例，右側為6例。旁路血管遠端吻合口（2～5）個/例，其中2個5例，3個40例，4個33例，5個4例，平均（3.4±0.7）支。術中采用非體外循環(huán)術式55例，均無中轉。全組患者術后均順利恢復出院，平均住院（7.7±2.5）d。

根據冠脈解剖位置將橋血管分為四組，第一組為動脈橋，即左側胸廓內動脈-前降支；第二組包括中間支、第一對角支，以及使用靜脈的前降支；第三組為回旋支的分支，包括鈍緣支1、2、3；第四組為右冠、后降支與左室后支[5]。按照冠脈的解剖分組，四個組的橋血管尼卡地平經靜脈橋注射后橋血管流量顯著增加，經靜脈橋注射前、后靜脈橋血管平均流量（33.7±8.7）ml/min，（56.2±15.3）ml/min（n=195，P＜0.05）；左胸廓內動脈橋血管平均流量前、后分別為（24.8±6.8）ml/min，（34.6±7.6）ml/min（n=85，P＜0.05）（表1）。

2.2 非體外循環(huán)與體外循環(huán)下尼卡地平經靜脈橋注射前后的橋血管流量比較 根據是否使用體外循環(huán)分組，尼卡地平經橋血管注射后體外循環(huán)和非體外循環(huán)兩組橋血管流量均有顯著增加，但兩組橋血管流量變化沒有統(tǒng)計學差異（表2）。

2.3 冠脈彌漫病變與非彌漫病變組尼卡地平經靜脈橋注射前后的橋流量比較 根據是否為冠脈彌漫病變分組，冠脈彌漫病變組的前降支血流小于非彌漫病變組的橋血流量（P＜0.05），經橋血管注射尼卡地平后橋血管流量均有顯著增加，但兩組橋血管流量變化沒有統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表3）。

表1 尼卡地平經靜脈橋注射前后不同部位旁路血管流量結果對比

3 討論

冠脈旁路移植術后血管痙攣的機制包括解剖操作、創(chuàng)傷引起的機械因素，缺血再灌注損傷誘導的生化因素，包括血管收縮因子增加、血管平滑肌高反應性。胸廓內動脈的血管平滑肌在外科操作中更容易痙攣，大隱靜脈缺乏中膜使其更易抵抗血管痙攣，不過大隱靜脈橋接入的冠脈仍有痙攣[6]。

至今仍沒有一種最佳的抗血管痙攣方案。硝酸甘油作為一氧化氮供體在大多數受體介導的血管收縮劑，如α腎上腺素，血栓素A2，血管緊張素-Ⅱ介導的收縮十分有效。鈣離子拮抗劑特異抑制電壓依賴的鈣通道，在逆轉或者預防膜電位去極化鉀離子介導的收縮尤其有效。尼卡地平是一種二氫吡啶衍生物，為日本研制的第二代鈣拮抗劑，其化學結構與硝苯吡啶相似[7]。雙盲研究表明，靜息性心絞痛和冠脈痙攣的患者，尼卡地平治療有效，且耐受性良好。其他鈣拮抗劑難以控制的患者，尼卡地平能減少平均每周心絞痛發(fā)作的次數和硝酸甘油用量[8]。在正?；蛘咻p度狹窄冠心病患者，長效硝酸酯類長期治療后使用乙酰膽堿刺激產生的冠脈擴張功能效果不如長效鈣離子通道拮抗劑[9]。這都表明尼卡地平是冠狀動脈高選擇性的強力擴血管抗痙攣藥物。

表2 非體外循環(huán)與體外循環(huán)下尼卡地平經靜脈橋注射前后的橋血管流量比較（±s）

表2 非體外循環(huán)與體外循環(huán)下尼卡地平經靜脈橋注射前后的橋血管流量比較（±s）

注：LIMA：左胸廓內動脈；LAD：前降支；IM：中間支；D1：第一對角支；OM1,2,3：第一、二、三鈍緣支；RCA：右冠；PDA：后降支；PLA：左室后支；n：數量；兩組治療前后比較各支橋血管流量，aP＜0.05；與非體外循環(huán)組比較各支橋血管治療前、后流量及其差值，bP＞0.05

橋血管 非體外循環(huán)組（n=55） 體外循環(huán)組（n=32）n 治療前 治療后 差值 n 治療前 治療后 差值LIMA-LAD 5324.4±6.1 34.4±6.8a 9.9±4.5 3225.4±7.9b 34.9±8.8ab 9.5±4.9b LAD/ IM/ D1 2533.0±10.3 54.4±18.1a 21.4±10.5 1733.8±8.1b 51.8±9.7ab 18.0±6.5b OM 1, 2, 3 4830.4±9.6 52.8±15.8a 22.4±9.6 2732.3±7.6b 50.9±9.3ab 18.6±7.0b RCA/ PDA/ PLA 5035.7±6.9 62.9±16.2a 27.2±13.7 2937.7±7.8b 59.4±13.5ab 21.8±10.4b

表3 冠脈非彌漫病變與彌漫病變組尼卡地平經靜脈橋注射前后的橋流量（±s）

表3 冠脈非彌漫病變與彌漫病變組尼卡地平經靜脈橋注射前后的橋流量（±s）

注：LIMA：左胸廓內動脈；LAD：前降支；IM：中間支；D1：第一對角支；OM1, 2, 3：第一、二、三鈍緣支；RCA：右冠；PDA：后降支；PLA：左室后支；n：數量。兩組治療前后比較各支橋血管流量，aP＜0.05；與非彌漫病變組比較各支橋血管治療前、后流量及其差值，bP＜0.05

橋血管 非彌漫病變組（n=66） 彌漫病變組（n=21）n 治療前 治療后 差值 n 治療前 治療后 差值LIMA-LAD 6526.2±6.7 35.9±7.4a 9.7±4.7 2020.3±5.3ab 30.2±6.7ab 10.0±4.6 LAD/ IM/ D1 3132.2±9.4 51.9±15.4a 19.7±9.3 1136.5±8.8 57.5±14.4a 21.0±9.0 OM 1, 2, 3 5830.8±8.4 51.5±13.8a 20.7±9.2 1731.8±10.7 54.1±14.0a 22.3±7.8 RCA/ PDA/ PLA 5836.6±7.2 63.1±15.1a 26.5±12.7 2136.0±7.8 57.5±15.3a 21.6±12.7

冠脈旁路移植術中給予血管擴張藥物有3種可行的方法。一種是經管腔注射；一種是經中心靜脈泵入；還有噴灑或者浸在藥物紗布中局部用藥。局部噴灑或者靜脈給藥是最常用的抗痙攣方案。一項經靜脈注射2 mg負荷尼卡地平并以一定量維持收縮壓降低（10～20）mmHg的研究，冠脈血流從（102±9）ml/min增加到（147±13）ml/min，而冠脈阻力從（1.17±0.1）mmHg/ml·min降低到（0.7±0.1）mmHg/ml·min。盡管外周血管阻力也有下降，但降低冠脈阻力的作用比降外周阻力更強[10]。

一項經血管注射法舒地爾的對照研究發(fā)現，法舒地爾較罌粟堿和異搏定硝酸甘油合劑更能增加橈動脈橋血管的血流[11]。與抗外周動脈痙攣的法舒地爾不同，尼卡地平靜脈滴注通常用于預防冠脈橋痙攣。經血管腔給藥多用于冠脈介入治療，及大隱靜脈橋支架再灌注后無復流的預防[12]。體外實驗顯示經胸廓內動脈和橈動脈注射尼卡地平-硝酸甘油合劑可以緩解大量血管收縮劑誘導的血管痙攣，包括血栓素A2，α-腎上腺素介導的血管痙攣，而且最大化保護動脈橋血管的內皮功能[13]。

鑒于動脈橋血管易于排氣且內皮保護的重要性，本研究未經動脈橋血管注射尼卡地平，但經靜脈橋血管注射尼卡地平后左胸廓內動脈-前降支血流隨即也明顯增加。對此，我們認為以下理論依據支持，第一，三支病變患者通常在冠脈遠端有側枝循環(huán)建立，而且動脈橋以及不同靜脈橋供血時相都不同[5]，這種時間差導致的壓力差可使前降支接受到經靜脈橋血管注射的尼卡地平；第二，在沒有側枝循環(huán)建立時，靜脈橋注射的尼卡地平經冠狀靜脈竇回流至右心房，通過肺循環(huán)和左心系統(tǒng)，前降支遠端仍可接受流經左冠狀動脈竇或者左胸廓內動脈的尼卡地平。第三，心肌具有類似一個功能合胞體特性，在周圍細胞接受信號傳導產生血管舒張效應后，相鄰的細胞也會產生協(xié)同效應[14]。

一項前瞻對照試驗表明，除早期非體外循環(huán)炎癥反應較輕，體外循環(huán)與非體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術后凝血反應與炎癥反應并沒有太大差異[15]。另一項研究也顯示體外循環(huán)與非體外循環(huán)相比，血管內皮的激活狀態(tài)并無明顯差異[16]。我們發(fā)現體外循環(huán)和非體外循環(huán)兩種術式也沒有直接影響橋血管流量，而且尼卡地平注射后均能顯著有效地增加橋血管流量，兩者增加幅度也沒有顯著差異。

根據心肌梗死溶栓治療幀數分級，冠脈血流速度慢的患者血清中粘附分子和收縮因子水平明顯高于正常冠脈患者[17]。動物實驗表明糖尿病大鼠動脈的細胞粘附因子和血管收縮因子也明顯增加[18]。本研究發(fā)現合并糖尿病患者遠端血管彌漫狹窄較多，吻合口血管較細（遠端血管口徑＜1.5 mm），即使吻合口通暢，血流量也較小，因此提高這類患者的橋血管流量對保障遠期通暢性非常重要。盡管遠端血管彌漫狹窄病例的前降支橋血管流量相對較低，但尼卡地平治療后橋血流量仍有增加，且作用效果與非彌漫狹窄病例相似。

無復流為冠脈阻塞疏通后仍不能恢復正常的冠脈血流，多見于大隱靜脈橋血管介入治療后，其發(fā)生率高達30%[19]。已有研究很多血管擴張藥用于預防大隱靜脈橋介入治療無復流，包括硝普鈉、腺苷、維拉帕米、地爾硫卓和尼卡地平。而經冠脈橋注射尼卡地平是預防無復流最強的血管舒張劑。相比于地爾硫卓和維拉帕米，尼卡地平擁有更高的冠脈血管選擇性，更小的心肌抑制作用。經橋血管注射尼卡地平能夠導致長時間地擴張血管，引起嚴重全身副作用的風險更低[20]。一項回顧性分析72例經冠脈注射尼卡地平逆轉冠脈支架術中無復流患者的研究，發(fā)現71例成功逆轉無復流，TIMI血流恢復到3級，并沒有負性血流動力學或者心率效應[21]，而且尼卡地平也不損傷心室功能。犬實驗模型研究連續(xù)輸入5 mmHg/ml·min尼卡地平冠脈再灌注后局部心肌灌注恢復更快流量更高[22]。因此對于冠脈旁路移植術后橋血管流量欠佳的患者，經管腔注射尼卡地平可作為一種改善再灌注無復流的治療方案選擇，本研究中經靜脈橋血管注射尼卡地平后也沒有出現心臟停搏和嚴重血流動力學不穩(wěn)定等現象發(fā)生。

總之，我們發(fā)現經大隱靜脈橋血管注射尼卡地平后動靜脈橋血管流量均有明顯增加。不論是否使用體外循環(huán)、是否為彌漫血管狹窄病變，經靜脈橋注射尼卡地平均能有效改善術中橋血管流量。因此經大隱靜脈橋血管注射尼卡地平是一種術中改善橋血管流量簡便、安全、有效的方法。