高血壓患者使用左旋氨氯地平的安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

蔡旭陽，楊甜，金朝輝，吳斌，吳逢波，徐珽

高血壓是一種常見的慢性非傳染性疾病，作為心腦血管病的首要危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重威脅人類健康。全球高血壓聯(lián)盟推薦的五大類降壓藥物包括鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑及利尿劑。左旋氨氯地平（LA）是我國自主研發(fā)的CCB類降壓藥，研究發(fā)現(xiàn)LA在降血壓的同時(shí)，還具有降低白蛋白尿[1,2]、逆轉(zhuǎn)左心室肥厚[3,4]、保護(hù)血管內(nèi)皮功能[5,6]的效果。已有文獻(xiàn)[7,8]對(duì)LA的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)地評(píng)價(jià)，但由于僅納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無法全面地評(píng)價(jià)其安全性。因此，本研究擬納入不同研究類型，對(duì)LA治療高血壓的安全性進(jìn)行全面地評(píng)價(jià)，以期為臨床安全使用LA提供數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT、非RCT、隊(duì)列研究、病例-對(duì)照研究、病例報(bào)告等，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 診斷為高血壓的患者，具體標(biāo)準(zhǔn)參見《中國高血壓防治指南2010》[9]。

1.1.3 干預(yù)措施 患者接受LA治療。若為對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)組LA單藥治療，對(duì)照組為安慰劑或其他一線降壓藥單藥治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 藥品不良事件（adverse drug event，ADE）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn)；②綜述、會(huì)議會(huì)議論文等；③無法提取數(shù)據(jù)者。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Ovid EMBase、PubMed、The Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data，所有數(shù)據(jù)庫均從建庫檢索至2017年12月31日。英文主題詞包括levamlodipine、hypertension等；中文主題詞包括左旋氨氯地平、施慧達(dá)、高血壓等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 通過去重、閱讀文題和摘要初篩、閱讀全文復(fù)篩，最終確定納入文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選和資料提取均由2位研究人員獨(dú)立進(jìn)行，并交叉核對(duì)結(jié)果，如遇分歧，經(jīng)討論后最終由第3人決定。資料提取的主要內(nèi)容包括：①納入研究的作者、發(fā)表年份等；②納入研究對(duì)象的樣本量、年齡、干預(yù)措施等；③所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果數(shù)據(jù)；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 對(duì)于RCT，其偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊[10]推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具、非RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)（MINORS）[11]、隊(duì)列研究和病例-對(duì)照研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 Meta分析采用RevMan5.3軟件。二分類變量資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（CI）。研究結(jié)果間異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)，若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型，否則對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的臨床因素進(jìn)行亞組分析，排除明顯臨床異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。必要時(shí)采用統(tǒng)計(jì)圖、統(tǒng)計(jì)表進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢索到6278篇文獻(xiàn)。通過去重、閱讀文題和摘要初篩、閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，最終納入342篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。其中193個(gè)RCTs，42個(gè)非RCTs，5個(gè)隊(duì)列研究，102個(gè)病例報(bào)告。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 32個(gè)RCTs（16.6%）具體說明了隨機(jī)方法，其余僅提及“隨機(jī)”；11個(gè)RCTs（5.7%）采用盲法，3個(gè)RCTs未使用盲法（1.6%），其余盲法不清楚；23個(gè)RCTs（12%）報(bào)道了退出/失訪人數(shù)（失訪率均小于15%），其余無退出/失訪患者；所有研究均無選擇性報(bào)告數(shù)據(jù)，分配隱藏及其他偏倚來源均不清楚。42個(gè)非RCTs的MINORS評(píng)分在16～18分之間。5個(gè)隊(duì)列研究的NOS評(píng)分在5～6分之間。

2.3 基于所有納入文獻(xiàn)的ADE構(gòu)成情況 342篇文獻(xiàn)中共計(jì)20 663例患者使用LA進(jìn)行治療，ADE累積發(fā)生1538例次。ADE累及器官和（或）系統(tǒng)參照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》進(jìn)行分類，結(jié)果詳見表1。

表1 ADE累及器官和（或）系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.4 基于RCT的安全性Meta結(jié)果

2.4.1 心血管系統(tǒng) 共納入184個(gè)RCTs，試驗(yàn)組11 002例，對(duì)照組10 888例。Meta分析結(jié)果顯示，LA心血管系統(tǒng)ADE發(fā)生率低于其他CCB和利尿劑，但高于AECI/ARB，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.4.2 神經(jīng)系統(tǒng) 納入185個(gè)RCTs，試驗(yàn)組11 021例，對(duì)照組10 893例。Meta分析結(jié)果顯示，LA神經(jīng)系統(tǒng)ADE發(fā)生率低于其他CCB和利尿劑，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.4.3 消化系統(tǒng) 共納入48個(gè)RCTs，試驗(yàn)組3145例，對(duì)照組3099例。Meta分析結(jié)果顯示，LA消化系統(tǒng)ADE發(fā)生率低于其他CCB，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.4.4 全身性損害 共納入24個(gè)RCTs，試驗(yàn)組1235例，對(duì)照組1211例。Meta分析結(jié)果顯示，LA全身性損害ADE發(fā)生率低于利尿劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.4.5 皮膚及其附件損害 共納入8個(gè)RCTs，試驗(yàn)組421例，對(duì)照組418例。Meta分析結(jié)果顯示，LA皮膚及其附件損害ADE發(fā)生率與其他CCB和ARB差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.4.6 呼吸系統(tǒng) 共納入19個(gè)RCTs，試驗(yàn)組963例，對(duì)照組951例。Meta分析結(jié)果顯示，LA呼吸系統(tǒng)ADE發(fā)生率低于ACEI，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.4.7 泌尿系統(tǒng) 共納入2個(gè)RCTs，試驗(yàn)組208例，對(duì)照組208例。Meta分析結(jié)果顯示，LA泌尿系統(tǒng)ADE發(fā)生率與其他CCB和利尿劑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 RCT不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.4.8 代謝和營養(yǎng)障礙 共納入6個(gè)RCTs，試驗(yàn)組376例，對(duì)照組348例。Meta分析結(jié)果顯示，LA代謝和營養(yǎng)障礙ADE發(fā)生率與其他CCB和利尿劑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.5 基于非RCT的安全性Meta分析結(jié)果 納入的非RCT報(bào)道了心血管系統(tǒng)反應(yīng)（35個(gè)，試驗(yàn)組1811例，對(duì)照組1804例），神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（37個(gè)，試驗(yàn)組1743例，對(duì)照組1736例），Meta分析結(jié)果顯示，LA組上述ADE發(fā)生率低于其他CCB，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與ACEI/ARB相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。14個(gè)研究報(bào)道了消化系統(tǒng)反應(yīng)（試驗(yàn)組782例，對(duì)照組780例），Meta分析結(jié)果顯示LA組消化系統(tǒng)ADE發(fā)生率低于其他CCB，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有2個(gè)研究報(bào)道了全身性損害，3個(gè)研究報(bào)道了皮膚及其附件損害，1個(gè)研究報(bào)道了代謝和營養(yǎng)障礙，其Meta分析結(jié)果均顯示，LA組與其他CCB組ADE發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.6 基于隊(duì)列研究的安全性Meta分析結(jié)果 納入的隊(duì)列研究報(bào)道了心血管系統(tǒng)反應(yīng)（5個(gè)，試驗(yàn)組534例，對(duì)照組482例），神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（5個(gè)，試驗(yàn)組534例，對(duì)照組482例），消化系統(tǒng)反應(yīng)（2個(gè)，試驗(yàn)組128例，對(duì)照組106例），呼吸系統(tǒng)（1個(gè)，試驗(yàn)組79例，對(duì)照組79例）。Meta分析結(jié)果顯示，LA組心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)ADE發(fā)生率低于其他CCB，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表3 非RCT不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

表4 隊(duì)列研究不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示：①LA所致ADE累及的器官和（或）系統(tǒng)主要包括心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，常見臨床表現(xiàn)為踝部水腫、心悸、潮紅、頭痛和頭暈等；②三種不同類型研究的Meta分析結(jié)果均提示，在心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)方面，LA所致ADE發(fā)生率低于其他CCB；RCT和非RCT研究結(jié)果提示LA消化系統(tǒng)ADE發(fā)生率均低于其他CCB；此外，RCT研究結(jié)果顯示與利尿劑相比，在心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和全身性損害方面，LA所致ADE發(fā)生率也更低，這表明LA能夠有效地降低治療相關(guān)ADE發(fā)生率；而與ACEI/ARB相比，LA心血管系統(tǒng)ADE發(fā)生率較高，通過進(jìn)一步分析臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，踝部水腫可能是導(dǎo)致該結(jié)果的原因。踝部水腫是L型鈣通道阻滯劑常見的不良反應(yīng)，主要原因是血管擴(kuò)張致使組織毛細(xì)血管內(nèi)壓力增高，加速血管內(nèi)液體滲出，組織間液增加，從而導(dǎo)致水腫[13,14]。而與其他CCB相比，LA所致踝部水腫發(fā)生率更低，邱蓉等[15]研究結(jié)果顯示LA能降低氨氯地平、硝苯地平、非洛地平所致水腫發(fā)生率，提示在選擇CCB類降壓藥物時(shí)，從安全性方面可以優(yōu)先考慮LA。

本研究仍存在一定局限性：①部分文獻(xiàn)存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，但納入了各種類型研究，且數(shù)量較多，較為全面地評(píng)價(jià)了LA的安全性；②納入文獻(xiàn)均為中文，結(jié)果外推性受到限制，這可能與專利保護(hù)有關(guān)[16]；③本研究僅考慮了LA單藥治療的安全性，而在高血壓治療的臨床實(shí)踐中，較常采用LA聯(lián)合其他一線降壓藥方案[17-19]，因此后續(xù)研究可以著重研究LA聯(lián)合用藥的安全性。

綜上所述，當(dāng)前臨床證據(jù)提示，LA能夠有效地減少高血壓患者的不良反應(yīng)，降低毒副作用對(duì)患者健康的損害，同時(shí)也應(yīng)對(duì)其所致的踝部水腫加以關(guān)注。