前后循環(huán)小卒中靜脈溶栓的有效性及安全性對比研究

付 靜 竇海玲 李世澤

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，河南 鄭州 450000

小卒中為缺血性腦卒中最常見類型，但由于其癥狀輕、致殘性低，小卒中時(shí)間窗內(nèi)rt-PA 靜脈溶栓一直存在爭議。2018年美國心臟和卒中協(xié)會急性腦梗死早期管理指南[1-2]中指出，輕型致殘性卒中不再是靜脈溶栓的禁忌證，但非致殘性小卒中仍需權(quán)衡利弊[3]。關(guān)于腦卒中的靜脈溶栓的研究中，小卒中納入病例很少，后循環(huán)小卒中甚至排除在外[4-9]；且前、后循環(huán)缺血性小卒中臨床癥狀、梗死部位、解剖結(jié)構(gòu)及供血系統(tǒng)均不同，兩者靜脈溶栓療效是否存在差異？既往研究表明前循環(huán)與后循環(huán)腦梗死在危險(xiǎn)因素和靜脈溶栓臨床療效等方面存在差異[10-13]，但目前尚無針對前后循環(huán)急性缺血性小卒中rt-PA靜脈溶栓的對比研究。本研究選擇美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)≤5分小卒中患者，比較前后循環(huán)小卒中rt-PA靜脈溶栓的臨床療效及安全性，為今后更好地開展小卒中靜脈溶栓提供借鑒。

1 資料與方法

1．1研究對象選擇鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院國家高級卒中中心2016-09-2019-05診治的急性缺血性小卒中靜脈溶栓患者335例。入選標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病到給藥時(shí)間≤4.5 h，NIHSS評分≤5分，年齡≥18歲，接受0.9 mg/kg標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA靜脈溶栓治療，CT血管造影及MRI血管成像排除顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞。

1．2方法依據(jù)牛津郡社區(qū)卒中計(jì)劃分型[14]分為全前循環(huán)梗死型、部分前循環(huán)梗死型、后循環(huán)梗死型和腔隙性梗死型，其中全前循環(huán)梗死型和部分前循環(huán)梗死型且NIHSS評分≤5分歸類于前循環(huán)小卒中(anterior circulation mild stroke，ACMS)，后循環(huán)梗死型且NIHSS評分≤分歸類于后循環(huán)小卒中(posterior circulation mild stroke，PCMS)，試驗(yàn)分為ACMS組和PCMS組2組，ACMS組245例，男149例，女96例，年齡(63.42±12.35)歲；PCMS組90例，男49例，女41例，年齡(65.23±10.66)歲。

1．3收集資料收集臨床基線資料，包括年齡、性別，糖尿病、高脂血癥、高血壓、心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)、既往卒中史、吸煙飲酒史、卒中家族史；首次就診時(shí)NIHSS評分、血壓、血糖、膽固醇、低密度脂蛋白等；入院前抗血小板聚集、降脂、抗凝、降壓及降糖藥物情況；發(fā)病前mRS評分等。

1．4安全性及有效性結(jié)局評價(jià)比較溶栓后24 h、14 d NIHSS評分、臨床癥狀惡化率(進(jìn)展及復(fù)發(fā))、早期癥狀改善率(溶栓24 h NIHSS降低≥4分或降至0分)、90 d改良的Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評分及90 d功能獨(dú)立率(mRS 0～1分)評估2組溶栓的臨床療效；比較溶栓后24～36 h癥狀顱內(nèi)出血、溶栓后90 d病死率，評估2組溶栓的安全性。癥狀性顱內(nèi)出血按照歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測研究標(biāo)準(zhǔn)[15]，定義靜脈溶栓后24～36 h頭顱CT提示2型血腫，且伴NIHSS評分增加≥4分或出血導(dǎo)致患者死亡；2型顱內(nèi)血腫定義為血腫體積超過梗死體積且mRS 2～6分。臨床結(jié)局不良為90 d mRS評分≥分[15]。

1．5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(表示，正態(tài)分布的資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．12組基線情況比較2組性別構(gòu)成、年齡分布、吸煙飲酒史、溶栓時(shí)NIHSS評分、溶栓時(shí)血壓、溶栓時(shí)血脂、溶栓時(shí)血糖、入院前使用藥物情況、發(fā)病前mRS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但既往病史中除房顫差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，ACMS組房顫發(fā)生率明顯高于PCMS組(P<0.05)。見表1。

2．22組臨床療效及安全性比較ACMS組24 h、14 d NIHSS評分、90 d mRS評分評分、臨床癥狀惡化率顯著低于PCMS組(P<0.05)。ACMS組早期癥狀改善率、功能性獨(dú)立率及出血轉(zhuǎn)化率顯著高于PCMS組(P<0.05)。見表2。

3 討論

時(shí)間窗內(nèi)的rt-PA靜脈溶栓是缺血性腦卒中早期首選和最有效的治療方法[16-17]，但小卒中靜脈溶栓的安全性及有效性一直存在很多爭議。約50%未靜脈溶栓病人為小卒中[18]，但這些患者仍有致殘的風(fēng)險(xiǎn)。既往國外研究顯示[19-22]，在未溶栓的短暫性腦缺血發(fā)作和小卒中患者中，約1/3臨床結(jié)局不良(mRS評分≥分)。目前針對小卒中靜脈溶栓的研究多為回顧性或非隨機(jī)對照試驗(yàn)[23-27]，但大多都證實(shí)了小卒中靜脈的有效性及安全性。本研究也證實(shí)小卒中靜脈溶栓癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率很低(1.8%)，病死率為0，臨床結(jié)局不良僅為14%，90 d臨床結(jié)局不良、顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化及90 d病死率均顯著低于既往報(bào)道的未溶栓患者。

前循環(huán)小卒中靜脈溶栓的可靠數(shù)據(jù)明顯多于后循環(huán)，且大樣本、多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)，如NINDS、ECASSⅢ及PRISMS等研究納入的小卒中特別是后循環(huán)小卒中人數(shù)有限[28-31]，后循環(huán)小卒中靜脈溶栓與前循環(huán)是否存在差異？本研究中ACMS組24 h、14d、90 d NIHSS評分、90 d mRS評分明顯低于PCMS組，表明前循環(huán)缺血性小卒中靜脈溶栓有效性優(yōu)于后循環(huán)，考慮可能與以下機(jī)制有關(guān)：首先，NIHSS更多傾向于前循環(huán)缺血性卒中造成的神經(jīng)功能缺損，并不能直觀反映后循環(huán)缺血性卒中的神經(jīng)功能障礙，如頭暈、平衡障礙、眼球震顫和視野缺損等后循環(huán)癥狀及體征未在NIHSS評分中體現(xiàn)[31]；關(guān)于前、后循環(huán)腦梗死病例的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[32]，后循環(huán)腦梗死患者的NIHSS評分要低于前循環(huán)腦梗死，單純的NHISS評分可能低估了后循環(huán)腦梗死的嚴(yán)重程度，本試驗(yàn)中2組溶栓前NIHSS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但PCMS組實(shí)際嚴(yán)重程度可能大于ACMS組。其次，后循環(huán)缺血性卒中可能存在基底動(dòng)脈病變嚴(yán)重而無明顯缺血病灶、且臨床癥狀很輕類似于小卒中的現(xiàn)象，由于前循環(huán)的壓力峰值在心動(dòng)周期中早于后循環(huán)數(shù)個(gè)毫秒，因此峰值差所致的壓力梯度會導(dǎo)致血栓在基底動(dòng)脈后椎動(dòng)脈內(nèi)移動(dòng)，在這種情況下，血栓與動(dòng)脈管壁之間就存在一定的間隙和血流，腦干的供血就暫時(shí)不會完全消失[33-35]。這種現(xiàn)象也造成了后循環(huán)缺血性小卒中癥狀反復(fù)及進(jìn)展，臨床癥狀惡化率較高，遠(yuǎn)期預(yù)后較差，本試驗(yàn)也證實(shí)了后循環(huán)缺血性小卒中靜脈溶栓臨床癥狀惡化率高于前循環(huán)。最后，后循環(huán)缺血性小卒中癥狀輕微、不典型，且部分患者NIHSS評分無法評估，容易漏診與誤診，造成部分后循環(huán)急性缺血性小卒中無法納入rt-PA靜脈溶栓治療[36]；有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師往往會通過多模式影像評估后循環(huán)小卒中是否溶栓，但這樣就會造成患者從入院到用靜脈給予rt-PA時(shí)間過長導(dǎo)致臨床療效差[37-38]。

表1 2組基線情況比較

本研究PCMS組出血轉(zhuǎn)化率低于ACMS組(P<0.05)，說明后循環(huán)缺血性小卒中靜脈溶栓安全性優(yōu)于前循環(huán)，考慮與以下機(jī)制有關(guān)：(1)相比頸內(nèi)動(dòng)脈供血系統(tǒng)，椎基動(dòng)脈系統(tǒng)的側(cè)支循環(huán)較豐富[39-41]，豐富的側(cè)支循環(huán)會降低靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化率[42-43]]；(2)后循環(huán)腦組織對缺血缺氧的耐受力強(qiáng)，血腦屏障破壞發(fā)生晚，所以靜脈溶栓相關(guān)性腦出血更少見[44-45]；(3)梗死體積影響溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)[46-47]，一般情況下小卒中梗死體積小，幕下小卒中比幕上小卒中的梗死體積更小[48-50]，所以后循環(huán)梗死溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)更低。ACMS組較PCMS組發(fā)生心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)更高，表明心源性栓塞主要發(fā)生于前循環(huán)，后循環(huán)缺血性小卒中發(fā)病機(jī)制主要為動(dòng)脈硬化，這主要與主動(dòng)脈弓及分支大動(dòng)脈解剖學(xué)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有關(guān)，心源性栓塞多發(fā)生于頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)，其栓子多進(jìn)入大腦中動(dòng)脈[51-54]。

2018年大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對照的關(guān)于小卒中靜脈溶栓的PRISMS研究表明[28]，輕型非致殘性卒中患者發(fā)病3 h內(nèi)靜脈溶栓并不能改善短期預(yù)后，但由于該試驗(yàn)被提前終止，因此并不能給出確定結(jié)論。目前多個(gè)國家的急性缺血性腦卒中最新指南中提出[3，55-61]，發(fā)病3 h的致殘性缺血性小卒中是靜脈溶栓適應(yīng)證，并給出了很高級別推薦(ⅠB)，而非致殘性小卒中仍需權(quán)衡利弊。雖然指南對小卒中靜脈溶栓加強(qiáng)了推薦，但仍有很多疑點(diǎn)，特別是非致殘性小卒中。本試驗(yàn)通過對前、后循環(huán)小卒中靜脈溶栓相關(guān)危險(xiǎn)因素、安全性及有效性比較分析，表明缺血性小卒中靜脈溶栓是安全有效的；前循環(huán)缺血性小卒中靜脈溶栓有效性優(yōu)于后循環(huán)，但后循環(huán)安全性優(yōu)于前循環(huán)；心源性腦栓塞多見于前循環(huán)。本試驗(yàn)為小卒中靜脈溶栓研究提供新的思路和方向，但仍需大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)證實(shí)。