卵泡輸出率的應(yīng)用研究

周小花 游慧嫻 馬天仲

摘要：目前卵巢反應(yīng)性的預(yù)測指標包括AMH、抑制素B、年齡、竇卵泡、基礎(chǔ)性激素、卵巢敏感性（OSI）、卵泡敏感性（FSI）等，而這些指標在預(yù)測卵巢對外源性促性腺激素（Gn）的反應(yīng)存在一定的局限性。在近年生殖醫(yī)學(xué)預(yù)測IVF/ICSI妊娠結(jié)局及卵巢反應(yīng)性的相關(guān)研究中，提出卵泡輸出率（FORT）是一個客觀、較新且熱門的指標?？刂菩猿倥怕眩–OH）個體化治療方案的制定在治療各種不孕癥的過程中具有重要的意義，可以通過FORT評估每個患者卵巢反應(yīng)性來制定合適的COH方案，從而改善妊娠結(jié)局。本文就FORT在卵巢低反應(yīng)、多囊卵巢綜合征（PCOS）、子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）、不明原因不孕癥、高齡及腫瘤患者對卵巢反應(yīng)性及IVF/ICSI妊娠結(jié)局的相關(guān)性研究進行綜述。

關(guān)鍵詞：卵泡輸出率;卵巢反應(yīng)性;妊娠結(jié)局

中圖分類號：R321-33? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.16.008

文章編號：1006-1959（2019）16-0023-04

Abstract：Current predictors of ovarian response include AMH， inhibin B， age， antral follicles， basal hormones， ovarian sensitivity （OSI）， follicular sensitivity （FSI）， etc. These indicators have certain limitations in predicting the response of ovarian to exogenous gonadotropin （Gn）. In recent years， reproductive medicine predicts IVF/ICSI pregnancy outcomes and ovarian response studies; it is proposed that follicle output rate （FORT） is an objective， relatively new and popular indicator. The development of controlled ovarian hyperstimulation （COH） individualized treatment programs are of great significance in the treatment of various infertility. It can be used to determine the ovarian response of each patient by FORT to develop a suitable COH program to improve pregnancy outcomes. . This article relates to the relationship between FORT in ovarian hyporesponsiveness， polycystic ovary syndrome （PCOS）， endometriosis （EMs）， unexplained infertility， advanced age and tumor patients with ovarian response and IVF/ICSI pregnancy outcomes. The study was reviewed.

Key words：Follicle output rate;Ovarian response;Pregnancy outcome

在生殖醫(yī)學(xué)中不孕癥是一個熱門話題，受不孕癥影響的夫婦數(shù)量在日益增加。隨著我國二孩政策的開放，尋求生育治療的婦女激增。輔助生殖技術(shù)（ART）是治療不孕癥的關(guān)鍵手段，包括體外受精（IVF）/胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）-胚胎轉(zhuǎn)移（ET）。其中需要在控制性超促排卵（COH）后獲得高質(zhì)量的卵子是其重要環(huán)節(jié)，而能否募集到足夠數(shù)量的高質(zhì)量卵子的關(guān)鍵是卵巢反應(yīng)性的高低[1-3]。以往的研究者通常根據(jù)患者的血清基礎(chǔ)卵泡刺激素（bFSH）、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（AFC）、血清抗苗勒管激素（AMH）、年齡以及既往促排的治療史等因素綜合評價或預(yù)測患者卵巢的反應(yīng)情況或儲備能力及妊娠結(jié)局[4，5]，但仍然對預(yù)測卵巢反應(yīng)性和妊娠結(jié)局存在一定局限性。因此近年來提出一個新的預(yù)測指標-卵泡輸出率（FORT）。本文就FORT的概念以及在卵巢反應(yīng)性及COH過程中的應(yīng)用作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1卵泡輸出率概述

Genro VK等[6]在2011年提出FORT的概念，即在COH過程中，使用外源性促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）進行垂體降調(diào)節(jié)，降調(diào)達標后使用陰道B超監(jiān)測AFC（直徑3～8 mm），根據(jù)個體情況調(diào)整Gn用量直至人絨毛膜促性腺激素（HCG）日，陰道B超監(jiān)測成熟卵泡數(shù)（PFC：卵泡直徑16～22 mm），兩者比值即為FORT[7，8]（FORT=PFC/AFC×100%）。Rehman R等[9]研究表明，體重指數(shù)與優(yōu)質(zhì)胚胎呈負相關(guān)，F(xiàn)ORT與優(yōu)質(zhì)胚胎高度正相關(guān)。Hanoch J等[10]研究表明，一些常規(guī)的卵巢儲備評價指標并不影響FORT，如基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)E2、年齡、AFC。這提示隨著卵巢的老化，AFC并不會失去對FSH反應(yīng)性。有研究發(fā)現(xiàn)[11]，在預(yù)測卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局方面FORT優(yōu)于其他指標。

2 FORT在卵巢反應(yīng)性及COH過程中的應(yīng)用

2.1卵巢反應(yīng)性? COH是輔助生殖技術(shù)的關(guān)鍵步驟，通過給予外源性Gn刺激卵泡發(fā)育和增加募集的卵母細胞數(shù)量來實現(xiàn)[12]。卵巢反應(yīng)性是指在控制性卵巢刺激過程中，卵泡對外源性Gn的反應(yīng)性，主要由卵巢儲備能力即卵母細胞質(zhì)量及數(shù)量所決定[13]。在臨床上，卵巢反應(yīng)性有效的評估、選擇合適的促排方案最終獲取理想的獲卵數(shù)，對提高IVF/ICSI-ET的成功率有較大的幫助。預(yù)測卵巢反應(yīng)性常用的指標有：AFC、AMH、bFSH、基礎(chǔ)E2、年齡、PFC等[14，15]。邢阿英等[16]通過研究卵巢敏感性（OSI）、卵泡敏感性（FSI）與卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局的相關(guān)性，結(jié)果表明OSI及FSI較FORT能更好預(yù)測卵巢反應(yīng)性，但前兩者國內(nèi)外的相關(guān)研究較FORT少，需更多的研究進一步驗證。Hayes E等[17]在小鼠實驗中表明，高AMH水平可能影響卵巢對外源性Gn的反應(yīng)性。聶玲等[18]研究表示，AMH及FORT對IVF-ET的卵巢妊娠率無直接影響，隨兩者增加患者累積妊娠率可能增加，但卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率也隨之增加。但ART是個連續(xù)用藥周期及監(jiān)測過程，因單一指標的局限性，無法對輔助生殖結(jié)局做出準確的預(yù)測[19]。而FORT能結(jié)合COH周期兩個關(guān)鍵節(jié)點AFC和PFC，同時能反應(yīng)出對外源性FSH的反應(yīng)及成熟卵母細胞的質(zhì)量，F(xiàn)ORT值可做為反映卵巢中卵泡發(fā)育潛能的量化指標，也可作為不孕患者卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局的預(yù)測指標[20，21]。

2.2 FORT與卵巢低反應(yīng)? 在生殖醫(yī)學(xué)中，克服受控刺激卵巢低反應(yīng)是一個重大挑戰(zhàn)，其表現(xiàn)為FORT較低。Alviggi C等[22-24]研究卵巢低反應(yīng)的發(fā)生機制，結(jié)果表示具體的病理生理學(xué)機制尚未完全清楚，其研究支持卵巢低反應(yīng)與Gn及其受體多態(tài)性相關(guān)。除了基因型特征，環(huán)境污染和氧化應(yīng)激可能也參與了卵巢低反應(yīng)的發(fā)病機制。FSHR多態(tài)性可能損害卵巢對外源性促性腺激素的反應(yīng)[23]，氧化應(yīng)激和活性氧（ROS）等過多的自由基可能影響卵母細胞、精子和胚胎的質(zhì)量及其環(huán)境[25]，從而對IVF的結(jié)局產(chǎn)生負面影響。有研究發(fā)現(xiàn)，接受ART治療的女性卵泡液中多氯聯(lián)苯（PBC）的水平與卵巢對ART的反應(yīng)呈顯著的負相關(guān)，苯的毒性作用導(dǎo)致轉(zhuǎn)導(dǎo)FSHR的不足，其他污染物也與試管嬰兒卵巢反應(yīng)受損有關(guān)[26-28]。

另有研究表示，卵巢低反應(yīng)患者COH過程中添加外源性黃體生成素（LH）可改善著床率及活產(chǎn)率，并顯著降低FSH總用劑量，36～39歲女性表現(xiàn)更明顯[29，30]。科里夫利羅平阿爾法是一種新的分子，類似于FSH，與日常促性腺激素相比，具有更持久的卵泡刺激活性[31]。不同的研究已經(jīng)測試了它在POR中的有效性，但結(jié)果相互矛盾，這可能是與患者特征的異質(zhì)性有關(guān)。Andrisani A等[32]與Griesinger G等[33]研究發(fā)現(xiàn)，AFC>5個及FOR的患者中科里夫利羅平阿爾法替代日常促性腺激素可增加FORT及準確預(yù)測了卵母細胞輸出和中期Ⅱ卵母細胞數(shù)量，也可改善卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局。但研究存在一定的局限性，需要前瞻性隨機研究及更大的樣本量的研究來支持。

2.3 FORT與多囊卵巢綜合征? FORT是預(yù)測多囊卵巢綜合征（PCOS）患者IVF/ICSI卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局的一項客觀指標，不依賴bFSH、bE2、AFC、年齡等，在對PCOS患者的卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局均有較準確的預(yù)測[3]。有研究表明[8-10]，F(xiàn)ORT可以用來預(yù)測IVF中卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局;且FORT值越高，妊娠結(jié)局越好[34]。另有研究結(jié)果表示[20]，在PCOS患者中FORT值獲得更好的優(yōu)質(zhì)胚胎率及卵巢反應(yīng)，且FORT不被年齡因素所影響。因此，F(xiàn)ORT可以客觀地反映PCOS患者卵巢對外源性Gn的反應(yīng)性，且對妊娠結(jié)局的預(yù)測有一定價值[35]。

2.4 FORT與子宮內(nèi)膜異位癥? 子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）能影響女性生殖及早期胚胎發(fā)育的各個過程，包括排卵、受精、胚胎發(fā)育及著床等[36]。Mekaru K等[37]發(fā)現(xiàn)，Ⅰ、Ⅱ期EMs患者IVF-ET的Gn用量增加，優(yōu)胚率、妊娠率及活產(chǎn)率均降低。冷金花等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在EMs患者中，高FORT值獲卵數(shù)及優(yōu)胚率高。張群芳等[38]研究結(jié)果認為，EMs患者在高FORT值組對外源性Gn反應(yīng)良好，并且獲卵數(shù)、優(yōu)胚率、種植率及臨床妊娠率更高，表明卵巢反應(yīng)性更好。因此，EMs患者IVF-ET中評價卵巢反應(yīng)性、指導(dǎo)超促排卵方案的個體化治療及劑量制定，F(xiàn)ORT是更客觀的臨床指標。

2.5 FORT與不明原因不孕? 國家健康與臨床特異性研究所（NICE）關(guān)于不孕癥的指南建議：患有不明原因不孕癥的婦女自然試孕兩年，如果在此期間未成功懷孕，則應(yīng)考慮ICSI或IVF助孕[39]。Hassan A等[40]等研究結(jié)果表明，F(xiàn)ORT值高者有更高的PFC、MII卵母細胞、受精卵母細胞數(shù)、受精率、可用于轉(zhuǎn)移的胚胎總數(shù)及臨床妊娠率。

2.6 FORT與高齡不孕? 隨著女性年齡的增加將發(fā)生如下變化，如卵泡池內(nèi)的竇卵泡數(shù)逐漸減少、卵細胞質(zhì)量下降、染色體變異率增加及性激素水平波動大等[7，41]。在COH過程中，發(fā)現(xiàn)超過50%的高齡女性出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)性[42]，早發(fā)LH高峰也是高齡女性妊娠結(jié)局不良影響因素。與微刺激方案、拮抗劑方案及自然周期相比，高孕激素狀態(tài)下排卵（PPOS）方案不僅可以抑制高齡女性POR患者早發(fā)的LH高峰，而且可以增加FORT及改善妊娠結(jié)局[43，44]。劉寒艷等[41]在研究中發(fā)現(xiàn)，年齡≤34歲的婦女較年齡≥35歲婦女采用較低Gn起始劑量就能獲得較理想的獲卵數(shù)、著床率、妊娠率及較好的助孕結(jié)局。因FORT自身的局限性使其在預(yù)測高齡不孕人群種植率及妊娠率等助孕結(jié)局指標尚需要更多的研究。

2.7 FROT與腫瘤患者的生育力評估? 年輕癌癥患者的生育能力保存（FP）已經(jīng)成為一個急需解決的問題[45]。實際上，已經(jīng)開發(fā)了許多FP技術(shù)以使癌癥幸存者能夠提高其在愈合后成為遺傳親本的可能性。盡管卵巢組織冷凍保存有所改善，但在癌癥之前COH治療仍然是最成熟和最有效的保持女性生育能力的方法[46，47]。Soniqo C等[45]在PF與乳腺癌（BC）及霍奇金淋巴瘤（HL）的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ORT可以評價癌癥患者COH過程中卵巢反應(yīng)性。

3總結(jié)

FORT是不受患者一般資料影響且全程能通過陰道B超監(jiān)測的預(yù)測卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局指標。但是FORT需要經(jīng)過一次或者多次COH才能得出結(jié)果，與年齡、AFC、AMH等預(yù)測卵巢反應(yīng)性相比，治療周期長及花費昂貴。目前FORT在國內(nèi)外研究較少，且研究對象的樣本量也相對較少，有待更多研究者的探索及進一步驗證。

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