高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療對艾滋病合并乙肝病毒感染者體內(nèi)乙肝病毒基因的影響

楊生晟 徐煥新 李艷芳 毛龍火 蔡曼 王萌

[摘要]目的 探討高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）對艾滋?。ˋIDS）合并乙肝病毒（HBV）感染者體內(nèi)乙肝病毒基因（HBV-DNA）的影響。方法 選取2016年1月～2017年6月我院收治的AIDS合并HBV感染的30例患者作為研究對象，所有患者給予一線HAART治療方案，即拉米夫定（3TC）300 mg，1次/d，富馬酸替諾福韋（TDF）300 mg，1次/d，依非韋侖（EFV）600 mg，1次/d，療程為48周，每3個月檢測患者的肝功能和乙肝病毒載量。比較患者24、48周時抗HBV-DNA的總有效率;評估肝功能檢測結(jié)果和不良反應(yīng)發(fā)生情況;比較患者不同CD4+基線值實施HAART后48周免疫重建的總有效率。結(jié)果 患者HAART 48周時的抗HBV-DNA總有效率高于治療24周時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。20例患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>40 U/L，15例患者的天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）>50 U/L，經(jīng)藥物保肝治療，肝功能未發(fā)生持續(xù)損害。29例患者>200 cell/μl CD4+基線值HAART后48周的免疫重建總有效率高于≤200 cell/μl CD4+基線值HAART后48周，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。部分患者用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)，對癥處理后中途無停藥者。結(jié)論 采用HAART方案能有效控制AIDS并HBV感染者體內(nèi)的HBV-DNA和促進患者體內(nèi)的免疫重建，為后續(xù)的臨床研究提供了依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療;艾滋病;乙肝病毒感染;乙肝病毒基因

[中圖分類號] R512.91? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）7（c）-0034-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of high-efficiency antiretroviral therapy （HAART） on hepatitis B virus gene （HBV-DNA） in patients with acquired immune deficiency syndrome （AIDS） complicated with HBV infection. Methods Thirty patients with AIDS complicated with HBV infection admitted to our hospital from January 2016 to June 2017 were selected as the study subjects， all patients were given a first-line HAART regimen， namely Lamivudine （3TC） 300 mg， once a day， Tenofovir Fumarate （TDF） 300 mg， once a day， and Efeveren （EFV） 600 mg， once a day for 48 weeks， the patients′ liver function and HBV load were measured every three months. The total effective rate of anti-HBV-DNA at 24 and 48 weeks was compared. The results of liver function test and occurrence of adverse reactions were evaluated. The total effective rate of immune reconstitution 48 weeks after HAART with different CD4+ baseline values was compared. Results The total effective rate of anti-HBV-DNA at 48 weeks of HAART was higher than that at 24 weeks of HAART， the difference was significant （P<0.05）. Alanine aminotransferase （ALT）>40 U/L in 20 patients and aspartate aminotransferase （AST）>50 U/L in 15 patients， the liver function did not suffer from sustained damage after liver protection treatment. The total effective rate of immune reconstitution in 29 patients with >200 cell/μl CD4+ baseline HAART at 48 weeks was higher than that of ≤200 cell/μl CD4+ baseline HAART at 48 weeks， the difference was statistically significant （P<0.05）. Some patients had adverse reactions after medication， and there was no discontinuation after symptomatic treatment. Conclusion HAART regimen can effectively control HBV-DNA and promote immune reconstitution in patients with AIDS and HBV infection， which provides a basis for follow-up clinical research.

[Key words] High-efficiency antiretroviral therapy; Acquired immune deficiency syndrome; Hepatitis B virus infection; Hepatitis B virus gene

隨著近年來社會的開放和經(jīng)濟的發(fā)展，日漸增多的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者給社會進步帶來很大的負面影響。同時我國是成人乙肝病毒（HBV）感染的高發(fā)地區(qū)[1]。HIV和HBV存在相同的傳播途徑，二者易發(fā)生混合感染，且相互之間影響艾滋?。ˋIDS）合并HBV感染者的病情進展[2]。我國HIV和HBV混合感染的發(fā)生率為4%～11%，平均低于一般人群乙肝HBsAg攜帶率（9.09%），國內(nèi)調(diào)查顯示，HIV感染者中HBsAg陽性率為11.2%[3]。AIDS合并HBV感染時，會對其病情控制產(chǎn)生不利影響。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）是控制艾滋病進展的重要手段，對合并有HBV感染的AIDS患者，只有同時對HBV進行有效的抑制，才能確?；颊叩牟∏榈玫椒€(wěn)定控制。我國《國家免費艾滋病抗病毒治療手冊（第4版）》要求AIDS合并HBV感染者采用HAART方案，以強化對HBV的抑制作用[4]。本研究旨在探討HAART對AIDS合并HBV感染者體內(nèi)乙肝病毒基因（HBV-DNA）的影響，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月～2017年6月我院收治的AIDS合并HBV感染的30例患者作為研究對象，其中男24例，女6例;年齡23～65歲，平均（35.5±6.3）歲。治療48周時1例患者因依從性差而中斷HAART治療。納入標準：①診斷符合《慢性乙型病毒性肝炎防治指南（2010年版）》和《艾滋病診療指南（2011版）》標準[5-6]者;②所有患者均經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法初篩及蛋白印記試驗確認HIV-1抗體陽性;③丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)或反復(fù)升高，HBV-DNA>500 IU/ml患者;④既往無抗病毒治療史患者。排除標準：①年齡<10歲患者;②合并丙型肝炎病毒感染患者;③合并活動性結(jié)核桿菌感染患者;④合并急性機會性感染未平穩(wěn)控制的患者;⑤合并腫瘤并化療中的患者。

1.2治療方法

所有患者按《國家免費艾滋病抗病毒治療手冊（第4版）》要求的艾滋病合并HBV感染者采用國內(nèi)一線HAART方案，即拉米夫定（3TC，上海迪賽諾醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20133270）300 mg，1次/d;富馬酸替諾福韋（TDF，成都倍特藥業(yè)有限公司，國藥準字H20163436）300 mg，1次/d;依非韋侖（EFV，浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準字 H20133265）600 mg，1次/d，所有藥物使用均為國家統(tǒng)一采購的免費藥，療程為48周，每3個月檢測患者的肝功能和乙肝病毒載量。

1.3觀察指標及評價標準

比較患者24、48周時抗HBV-DNA的總有效率;評估肝功能檢測結(jié)果和不良反應(yīng)發(fā)生情況;比較患者不同CD4+基線值實施HAART后48周免疫重建的總有效率。①采用ABI-7300型全自動熒光定量PCR儀（美國ABI公司）檢測HBV-DNA水平，采用羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司的試劑盒（批號：20160123）。②采用AU580型全自動生物化學(xué)分析儀（美國貝克曼公司）檢測肝功能水平，采用寧波美健生物科技股份有限公司的試劑盒（批號：20160108）。③不良反應(yīng)包括惡心、食欲下降、頭暈等。④患者24、48周時抗HBV-DNA總有效率的評價包括完全有效、部分有效和無效3個方面。其中HBV-DNA<500 IU/ml為完全有效;HBV-DNA仍未轉(zhuǎn)陰但下降≥2個Ig值則為部分有效;HBV-DNA值上升或下降<2個Ig值為無效[7]?？傆行?（完全有效+部分有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑤患者不同CD4+基線值實施HAART后48周免疫重建總有效率的評價包括有效、部分有效和無效3個方面。其中CD4+計數(shù)上升>50%為有效;CD4+計數(shù)上升>30%～50%為部分有效;CD4+計數(shù)上升≤30%為無效?？傆行?（有效+部分有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 13.0分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者治療24、48周時抗HBV-DNA總有效率的比較患者HAART 48周時的抗HBV-DNA總有效率高于治療24周時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2患者肝功能檢測結(jié)果

本研究中所有抗病毒治療患者中ALT>40 U/L者20例，占66.67%;AST>50 U/L者15例，占50.00%。治療過程中均予以藥物保肝治療，肝功能未發(fā)生持續(xù)損害。

2.3 29例患者不同CD4+基線值實施HAART后48周免疫重建總有效率的比較患者>200 cell/μl CD4+基線值HAART后48周的免疫重建總有效率高于<200 cell/μl CD4+基線值HAART后48周，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.4 29例患者藥物不良反應(yīng)情況

5例（17.24%）患者HAART過程中有惡心、食欲下降、頭暈等不良反應(yīng)，多數(shù)發(fā)生在服藥1～2周時。24例耐受，不需特殊處理;5例給予對癥處理后癥狀緩解，中途無停藥情況發(fā)生。

3討論

HBV是人類病毒性肝炎中最主要的病原體，全世界約有20億人感染HBV，其中有2.4億人為慢性HBV攜帶者[8]。我國乙肝患者及攜帶者人數(shù)眾多，每年有大量患者死于HBV感染引起的相關(guān)疾病?？刂艸BV復(fù)制，減少病毒引起的慢性細胞損傷，阻止疾病向更為嚴重的肝臟疾病發(fā)展是抗病毒治療的意義所在。HIV合并HBV感染，二者對感染者的機體組織會產(chǎn)生疊加傷害，治療時需同時控制，現(xiàn)階段國家免費抗HIV病毒治療的藥物中3TC和TDF對HIV和HBV兩種病毒同時具有抑制作用[9]。

3TC能迅速抑制HBV-DNA的復(fù)制，從而改善肝功能，阻止慢性乙肝病情的進展，且服用方便，不良反應(yīng)少，目前已被廣泛用于臨床活動性乙型肝炎的治療[10-11]。隨著療程的延長，發(fā)生3TC耐藥（YMDD變異）的情況增加，導(dǎo)致病情反復(fù)，甚至加重，TDF為近年來新納入國家免費抗HIV的治療藥物，同樣具有抑制HBV復(fù)制作用，耐藥性低[12]。有研究顯示，合適的HAART方案對HBV和HIV重疊感染者，能有效地抑制HBV感染，促進肝功能指標恢復(fù)正常，降低或延緩HBV耐藥的發(fā)生[13-14]。本研究結(jié)果顯示，使用含TDF和3TC的HAART方案對HBV和HIV重疊感染者的HBV-DNA抑制效果明顯，服藥24周總效率為73.33%。隨著治療時間的延長，對HBV-DNA抑制的效果明顯增加，達96.55%，二者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。29例患者>200 cell/μl CD4+基線值HAART后48周的免疫重建總有效率高于≤200 cell/μl CD4+基線值HAART后48周，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。5例（17.24%）患者HAART過程中有惡心、食欲下降、頭暈等不良反應(yīng)，多數(shù)發(fā)生在服藥1～2周時。24例耐受，不需特殊處理;5例給予對癥處理后癥狀緩解，中途無停藥情況發(fā)生，故該治療方案效果顯著，治療安全性較好[15]。

綜上所述，采用HAART方案能有效控制AIDS并HBV感染者體內(nèi)的HBV-DNA和促進患者體內(nèi)的免疫重建，為后續(xù)的臨床研究提供了依據(jù)。本研究尚存在以下不足之處：①樣本量較少，在數(shù)據(jù)分析上無法確保足夠的統(tǒng)計學(xué)意義;②觀察周期較短，對患者今后長期的治療效果評估有待繼續(xù)觀察;③對抗病毒治療過程中的其他指標，如CD4+淋巴細胞水平、HBV-DNA耐藥基因檢測及HIV-RNA的檢測等監(jiān)測不夠。因此，將在下一步工作中著重進行觀察和探討。

[參考文獻]

[1]蔣園園，鄧冬安，唐水艷.某醫(yī)院9365例孕婦乙型肝炎、梅毒和艾滋病檢測結(jié)果分析[J].應(yīng)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2015，21（5）：312-313.

[2]蘭青，范晶華，陳一暉，等.艾滋病合并乙型肝炎患者乙肝病毒血清學(xué)與HBV-DNA的關(guān)系[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，36（4）：152-156.

[3]王愛華，肖亞洲，熊黎黎，等.湖南省2011～2015年孕產(chǎn)婦艾滋病、梅毒與乙肝檢測結(jié)果分析[J].實用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2017， 24（7）：833-835.

[4]田宏，蘇敏，李常惠，等.遼寧省預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播措施與效果[J].中國婦幼衛(wèi)生雜志，2015，6（6）：79-81.

[5]袁平戈.2010年慢性乙型肝炎防治指南解讀[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011，27（19）：2881-2883.

[6]中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會艾滋病學(xué)組.艾滋病診療指南（2011版）[J].中華傳染病雜志，2011，29（10）：629-640.

[7]溫小鳳，蔣忠勝，張鵬，等.艾滋病合并慢性乙肝患者HAART的時機探討[J].廣東醫(yī)學(xué)，2016，37（23）：3552-3554.

[8]EI-Serag HB.Epidemiology of viral hepatitis and hapato-celluar carcinoma[J].Gastroenterology，2012，142（6）：1264-1273.

[9]Thio CL，Seaberg EC，Skolasky R Jr，et al.HIV-1，hepatitis B virus，and risk of liver-related mortality in the multisenter cohot study（MACS）[J].Lancet，2002，360（9349）：1921-1926.

[10]陳仁芳，鄭毓芳，徐淑凡，等.基于替諾福韋和拉米夫定初始聯(lián)合的高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療艾滋病合并乙型肝炎病毒感染72周的療效[J].中華臨床感染病雜志，2013，6（3）：153-156.

[11]劉勝昔.替諾福韋與拉米夫定聯(lián)合治療艾滋病合并乙型肝炎病毒感染療效觀察[J].河北醫(yī)藥，2017，39（4）：589-591.

[12]何宗運.替諾福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療艾滋病合并乙型肝炎病毒感染的臨床療效及安全性研究[J].中華實驗和臨床感染病雜志（電子版），2015，9（2）：256-258.

[13]羅敬福，陳冰，楊夙昕，等.艾滋病病毒感染合并慢性乙型肝炎抗病毒治療療效觀察[J].當代醫(yī)學(xué)，2016，22（13）：146-147.

[14]馬玉梅.三聯(lián)療法治療艾滋病合并慢性乙型肝炎1例臨床分析[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016，45（11）：1043-1045.

[15]陳彩蘭.艾滋病合并慢性乙肝使用替諾福韋后乙肝病毒受抑制的臨床研究[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，36（12）：1385-1386.

（收稿日期：2018-12-03? 本文編輯：劉克明）