1-去甲基尼麥角林的合成

段義杰，裴佩佩，孟凡生

(山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，山東 東明 274500)

尼麥角林為白色至微黃色結(jié)晶性粉末或顆粒，其化學(xué)名為[(6aR,9R,10aS)-10a-Methoxy-4,7-dimethyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]methyl-5-bromopyridine-3-carboxylate。1972年在意大利上市，用于急慢性腦血管、周?chē)h(huán)障礙，腦代謝功能不良和頭痛的治療[1-2]。

在尼麥角林生產(chǎn)過(guò)程中，會(huì)有工藝雜質(zhì)1-去甲基尼麥角林生成，歐洲藥典對(duì)其限度做出了明確規(guī)定。為了更好的控制尼麥角林原料藥制備過(guò)程中1-去甲基尼麥角林的含量，提高產(chǎn)品的質(zhì)量，我們采用化學(xué)合成的方法制備了1-去甲基尼麥角林。

文獻(xiàn)[3-4]報(bào)道了尼麥角林的合成方法，在參考尼麥角林合成工藝的基礎(chǔ)上，本文以麥角醇和5-溴煙酸為起始物料，經(jīng)光照、縮合制備得到1-去甲基尼麥角林。該方法尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

FA1004N精密電子天平(上海精密儀器儀表有限公司)，日本島津高效液相色譜儀(SPD - M20A檢測(cè)器，LC - 20AT 型泵) ，A-VANCE400核磁共振儀，5-溴煙酸(國(guó)藥試劑)，濃硫酸(天津科密歐化學(xué)試劑有限公司)，麥角醇(Deccan Nutraceuticals Private limited)，所用試劑均為分析純和色譜純。

1.2 反應(yīng)原理

以麥角醇為起始物料，在酸性條件下，光照條件下生成10 a -甲氧基-光麥角醇，再與5-溴煙酸縮合得到1-去甲基尼麥角林(圖1)。

圖1 反應(yīng)路線

1.3 合成方法

1.3.1 10 a -甲氧基-光麥角醇的合成

在1 L光催化反應(yīng)釜內(nèi)加入500 mL甲醇，緩慢滴加50 g濃硫酸,降溫至T=-5℃，攪拌下加入20 g麥角醇，氮?dú)庵脫Q三次，打開(kāi)功率為1000 W的紫外燈照射反應(yīng)10 h。待原料完全反應(yīng)后，通入適量氨氣，調(diào)至pH值>10，過(guò)濾，濾液旋蒸得到固體，加入10 mL乙腈，過(guò)濾得到15 g白色粉末固體，收率66.7%。

1.3.2 1-去甲基尼麥角林的合成

稱(chēng)取 10 a -甲氧基-光麥角醇10 g，5-溴煙酸21 g加入到500 mL三口反應(yīng)瓶中，加入四氫呋喃200 mL，開(kāi)啟攪拌。控溫T=20～25℃，分批加入二環(huán)己基碳二亞胺10.8 g，室溫反應(yīng)過(guò)夜。旋蒸除去四氫呋喃，加入300 mL二氯甲烷溶解后，加入飽和碳酸鈉水溶液100 mL洗滌，分出有機(jī)相。重復(fù)上述操作兩次。二氯甲烷相用無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸得到黃色油狀物。加入50 mL丙酮溶解，降溫至T=-5℃，攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，50℃鼓風(fēng)干燥3 h，得到白色粉末狀固體11.5 g，收率70%。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ10.49(s，1H)，9.11(d，1H)，8.98(d，1H)，8.48(t，1H)，7.30(d，1H)，7.12(t，1H)，7.01(d，1H)，6.97(s，1H)，4.35～4.22(m，2H)，3.06(m，2H)，2.99(m，1H)，2.83(s，3H)，2.78(m，1H)，2.40(m，1H)，2.32(s，3H)，2.20(m，1H)，1.98(t，1H)，1.24(t，1H)。

2 結(jié)論

以麥角醇為起始原料，經(jīng)光化學(xué)反應(yīng)，生成10 a -甲氧基-光麥角醇，再與5-溴煙酸縮合，生成了1-去甲基尼麥角林，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，得到的產(chǎn)品純度較高，為尼麥角林原料藥的檢驗(yàn)提供了雜質(zhì)對(duì)照品。