GMP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)審計(jì)追蹤審核探討

路佳特

摘 要 數(shù)據(jù)可靠性是近年來(lái)世界各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查重點(diǎn)，也是發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)比較多的領(lǐng)域。數(shù)據(jù)可靠性中比較關(guān)鍵的功能或檢查點(diǎn)是審計(jì)追蹤，本文從歐美法律法規(guī)出發(fā)，對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)和關(guān)鍵數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和統(tǒng)計(jì)學(xué)角度，明確審計(jì)追蹤審核的方法。審計(jì)追蹤記錄的信息很多，應(yīng)該把有限的資源花在重要和風(fēng)險(xiǎn)高的信息上，保證審核的可操作性和科學(xué)性。

關(guān)鍵詞 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng) 數(shù)據(jù)可靠性 審計(jì)追蹤

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2019）15-0068-04

Discussion of auditing trail of GMP computerized system

LU Jiate

[Merck Pharmaceutical Manufacturing （Jiangsu） Co.， Ltd.， Jiangsu Nantong 226010， China]

ABSTRACT Data integrity has been the focus of drug regulatory agencies around the world in recent years， and is also the field where there are more defects. The key function or check point in data reliability is audit trail. The computerized systems and key data were classified based on European and American laws and regulations and meanwhile the method of audit trail review was defined based on risk assessment and statistics. Audit tracking records have a lot of information， we should spend limited resource on important and high-risk information so as to ensure the operability and scientific nature of audit trail review.

KEy WORDS GMP； computerized systems； data integrity； audit trail

數(shù)據(jù)可靠性越來(lái)越多地被各個(gè)國(guó)家藥品管理機(jī)構(gòu)提及和檢查，審計(jì)追蹤是檢查過(guò)程中的重點(diǎn)，審計(jì)追蹤的執(zhí)行情況也直接反應(yīng)藥廠數(shù)據(jù)可靠性的管理水平。審計(jì)追蹤只是系統(tǒng)或是人為的記錄，作為數(shù)據(jù)的擁有人，藥廠平時(shí)應(yīng)該使用科學(xué)合理的方法審核審計(jì)追蹤，以便符合法規(guī)要求，并提前發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。筆者從各個(gè)國(guó)家的法規(guī)和指南出發(fā)，結(jié)合工作實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，探討比較合理和可執(zhí)行的審計(jì)追蹤審核方法。

1 國(guó)內(nèi)外法規(guī)指南

歐盟GMP附錄11中提及，要基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估考慮使用審計(jì)追蹤功能，創(chuàng)建一份可以包含GMP相關(guān)信息的變化和刪除的記錄。變化和刪除的原因也應(yīng)當(dāng)被記錄下來(lái)。審計(jì)追蹤應(yīng)當(dāng)適用于且可轉(zhuǎn)化為通常可理解的樣式和定期性的審核。

美國(guó)FDA 21 CFR Part 11中提及，對(duì)于封閉系統(tǒng)的控制，也就是具備權(quán)限控制的系統(tǒng)。那些在其中創(chuàng)建，修改，維護(hù)或傳輸電子記錄的人員應(yīng)采用旨在確保電子記錄的真實(shí)性，可靠性和適當(dāng)?shù)臋C(jī)密性的程序和控制，并確保簽名者的簽名與簽名人是直接關(guān)聯(lián)的。所有人在封閉系統(tǒng)中所做的事，都應(yīng)該可以準(zhǔn)確追溯到和記錄到誰(shuí)，什么時(shí)間，做了什么事，原因是什么。

此類程序和控制措施應(yīng)包括使用安全的，計(jì)算機(jī)生成的帶時(shí)間戳的審計(jì)追蹤來(lái)獨(dú)立記錄操作員條目的日期和時(shí)間以及創(chuàng)建，修改或刪除電子記錄的操作。記錄更改不得模糊以前記錄的信息。此類審計(jì)追蹤文件的保留期限應(yīng)至少與主題電子記錄所要求的時(shí)間一致，并應(yīng)可供機(jī)構(gòu)審查和復(fù)制。

中國(guó)《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見(jiàn)稿）》中提及，使用計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)創(chuàng)建、更改數(shù)據(jù)等操作，應(yīng)當(dāng)通過(guò)審計(jì)追蹤功能記錄，確保其可追溯性?，F(xiàn)有計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)不具備審計(jì)追蹤功能的，可以使用替代方法，如日志、變更控制、記錄版本控制或原始電子記錄輔以紙質(zhì)記錄來(lái)滿足數(shù)據(jù)可追溯性的要求。不得關(guān)閉計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的審計(jì)追蹤功能，不得修改審計(jì)追蹤產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。應(yīng)當(dāng)對(duì)審計(jì)追蹤進(jìn)行審核，審核的頻率和內(nèi)容應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別確定。涉及直接影響患者安全或產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵數(shù)據(jù)更改（如最終產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果、測(cè)試樣品運(yùn)行序列、測(cè)試樣品標(biāo)識(shí)、關(guān)鍵工藝參數(shù)的更改等），至少應(yīng)當(dāng)在做出最終決定前對(duì)更改的數(shù)據(jù)及其審計(jì)追蹤一并進(jìn)行審核。

國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）的良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南的記錄和數(shù)據(jù)可靠性指導(dǎo)原則（GAMP records and data integrity guide）中建議，審計(jì)追蹤審查應(yīng)建立并記錄，應(yīng)作為例行數(shù)據(jù)審查/批準(zhǔn)過(guò)程的一部分，應(yīng)由生成數(shù)據(jù)的操作區(qū)域執(zhí)行。審計(jì)追蹤審查的要求（例如頻率，嚴(yán)謹(jǐn)，角色和職責(zé)）應(yīng)基于書(shū)面化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，考慮到業(yè)務(wù)流程，數(shù)據(jù)的關(guān)鍵性，系統(tǒng)的復(fù)雜性及其預(yù)期用途，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全的潛在影響。

由此可見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外的法規(guī)和指南文件中都提到過(guò)審計(jì)追蹤，都較為明確地指出要審核審計(jì)追蹤及審核的內(nèi)容，并且要基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估審核范圍和審核頻率。

2 方法

2.1 審計(jì)追蹤審核流程

審計(jì)追蹤審核流程可以分為：定義數(shù)據(jù)的關(guān)鍵程度，確認(rèn)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)審計(jì)追蹤功能，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，分級(jí)審核審計(jì)追蹤，回顧和自檢（圖1）。

2.2 定義數(shù)據(jù)的關(guān)鍵程度

GMP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)可以記錄的信息有很多，審計(jì)追蹤中包含的內(nèi)容也是包羅萬(wàn)象，小到人員登入登出，大到關(guān)鍵工藝參數(shù)的修改。我們首先應(yīng)該定義哪些數(shù)據(jù)是關(guān)鍵數(shù)據(jù)。歐洲藥品管理局（EMA）在一份數(shù)據(jù)可靠性的問(wèn)答中提到如何評(píng)估數(shù)據(jù)的關(guān)鍵性，受數(shù)據(jù)影響的決定可能在重要性上不同，并且數(shù)據(jù)對(duì)決策的影響也可能不同。有關(guān)數(shù)據(jù)關(guān)鍵性的考慮因素包括：第一，數(shù)據(jù)用于做什么樣的GMP決策？例如：最終產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果，比產(chǎn)品中間過(guò)程檢測(cè)的結(jié)果要重要，確定符合關(guān)鍵質(zhì)量屬性的數(shù)據(jù)比倉(cāng)庫(kù)清理記錄更重要。第二，數(shù)據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或安全性有何影響？例如：對(duì)于口服片劑，活性物質(zhì)測(cè)定數(shù)據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的影響比片劑尺寸數(shù)據(jù)更大。我們可以基于以上兩個(gè)原則，對(duì)系統(tǒng)中每一種GMP數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)鍵程度分級(jí)和比較，來(lái)定義哪些數(shù)據(jù)可以作為相對(duì)關(guān)鍵數(shù)據(jù)審核（表1）。

2.3 確認(rèn)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)審計(jì)追蹤功能和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

對(duì)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行篩查，確定其是否有審計(jì)追蹤功能。如果沒(méi)有審計(jì)追蹤功能，需要執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，降低所有關(guān)鍵數(shù)據(jù)沒(méi)有被記錄的風(fēng)險(xiǎn)，找出合適的方法記錄對(duì)關(guān)鍵數(shù)據(jù)的創(chuàng)建，修改和刪除。

如果系統(tǒng)具備審計(jì)追蹤功能，也需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，識(shí)別系統(tǒng)記錄審計(jì)追蹤的風(fēng)險(xiǎn)，定義合適的行動(dòng)確保所有關(guān)鍵數(shù)據(jù)的審計(jì)追蹤能夠及時(shí)、方便、全面審核。比如，所使用的校準(zhǔn)曲線的號(hào)碼沒(méi)有提供審計(jì)追蹤，并且這些信息被認(rèn)定為關(guān)鍵性的，則應(yīng)該采取一些緩解措施。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法可以選擇FMEA的方式，邀請(qǐng)各個(gè)領(lǐng)域的專家一同評(píng)估。如有必要，可以邀請(qǐng)供應(yīng)商一起參與評(píng)估。評(píng)估的結(jié)果都要經(jīng)過(guò)QA的批準(zhǔn)，并且落實(shí)到系統(tǒng)或者設(shè)備的SOP中。

2.4 分級(jí)審核審計(jì)追蹤

找出所有關(guān)鍵數(shù)據(jù)，并且確定合適的審計(jì)追蹤記錄方式，對(duì)審計(jì)追蹤的審核進(jìn)行分級(jí)管理。因?yàn)殛P(guān)鍵程度不同，風(fēng)險(xiǎn)就相應(yīng)不同，所以可以配置不同的資源在審計(jì)追蹤的審核上。分級(jí)的要求大致與數(shù)據(jù)關(guān)鍵程度分級(jí)類似，可以定義3個(gè)級(jí)別，分別對(duì)應(yīng)3個(gè)審核頻率（表2）。

表2只是粗略地給出了一個(gè)大致的頻率分類，也可以按照統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法制定審核策略，同樣具備科學(xué)性和代表性。數(shù)據(jù)應(yīng)由數(shù)據(jù)創(chuàng)建部門(mén)審查，必要時(shí)經(jīng)QA復(fù)核。

2.5 回顧和自檢

按照既定的程序執(zhí)行審計(jì)追蹤的審核，審計(jì)追蹤審核期間發(fā)現(xiàn)的任何重大偏差必須全面調(diào)查和記錄。如果對(duì)審計(jì)追蹤的審核發(fā)現(xiàn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的問(wèn)題/差異，就必須制定程序來(lái)定義要采取的行動(dòng)。反之，如果日常GMP活動(dòng)發(fā)現(xiàn)了偏差，也可以反過(guò)來(lái)到系統(tǒng)中查看審計(jì)追蹤的記錄，從而幫助找出偏差的根本原因。如果日常發(fā)生的變更導(dǎo)致數(shù)據(jù)關(guān)鍵程度，系統(tǒng)配置和流程的因素發(fā)生了改變，那么涉及到的審計(jì)追蹤也應(yīng)該評(píng)估其適用性，如果需要，檢查的條目或頻率可以改變。

QA應(yīng)該對(duì)審計(jì)追蹤審核的情況進(jìn)行監(jiān)督或者復(fù)核，以確保審計(jì)追蹤審核是按照已批準(zhǔn)的流程執(zhí)行的。同時(shí)，QA必須制定一個(gè)計(jì)劃和時(shí)間表，根據(jù)其重要性對(duì)審計(jì)追蹤進(jìn)行持續(xù)性審查。該計(jì)劃必須成為自檢計(jì)劃的一部分，自檢活動(dòng)必須形成文件并記錄。

3 討論

分級(jí)審核審計(jì)追蹤可以合理地關(guān)注重點(diǎn)數(shù)據(jù)，科學(xué)地分配資源，以達(dá)到在合規(guī)的情況下，盡可能利用合適的資源，確保執(zhí)行的有效性。

審計(jì)追蹤審核是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要具備專業(yè)知識(shí)的人一起協(xié)作，找出一個(gè)既可以降低風(fēng)險(xiǎn)，又能滿足法規(guī)要求的科學(xué)合理的方法。