血清胱抑素C水平與急性缺血性卒中嚴重程度及預(yù)后的關(guān)系

李路娟 孫磊磊 楊宇 張然 馬翠紅 李勇 侯書敏 杜海松 張江濤

卒中導(dǎo)致的社會和家庭負擔可歸因于可控制的多種危險因素，如不健康的生活方式、高血壓、糖尿病及心房纖顫等[1]，識別更多可控制的危險因素并加以干預(yù)，是卒中一級預(yù)防的重要問題。作為腎功能早期損傷的敏感指標[2]，血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)在老年人新發(fā)心血管疾病及死亡方面具有預(yù)測價值，提示慢性腎臟病與心血管疾病的發(fā)生及不良預(yù)后相關(guān)[3-4]。既往研究多以美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分評價卒中嚴重程度，對后循環(huán)病變具有較大的局限性，影響結(jié)果的可靠性[5]?；€血清Cys C增高與長期新發(fā)卒中及卒中相關(guān)病情嚴重程度之間的相關(guān)性尚存在爭議[3，5-7]，且缺乏大樣本針對血清Cys C與卒中嚴重程度和臨床預(yù)后評價的研究。本研究通過分析235例缺血性卒中患者血清Cys C基線水平與卒中嚴重程度和長期臨床預(yù)后的相關(guān)性，旨在為其臨床防治提供思路。

1 對象和方法

1.1 對象前瞻性收集2018年 12月至2019年2月就診作者醫(yī)院的急性前循環(huán)缺血性卒中患者235例。入組標準：新發(fā)癥狀(7 d內(nèi)就診)、影像學證實存在頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死[8]。排除標準：(1)因卒中接受靜脈溶栓或動脈取栓的患者；(2)后循環(huán)病變或存在其他原因所致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征者；(3)伴惡性腫瘤、冠心病、心衰、心律失常、重癥感染、血液疾病及合并肝腎障礙疾病者。另收集同期疑似睡眠呼吸暫停低通氣綜合征者72例為對照組。為規(guī)避對Cys C水平的影響，病例組選擇因打鼾到呼吸科進行睡眠呼吸監(jiān)測檢查的非感染疾病的受試者。本研究經(jīng)承德市中心醫(yī)院倫理委員會審核批準，受試者或家屬均書面簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1臨床資料：收集入組者一般人口學資料(包括年齡、性別、吸煙等)、相關(guān)病史(如高血壓、糖尿病、心房顫動、冠心病等)及實驗室檢查(如血膽固醇水平)。采用心電圖、心臟彩超檢查評價心臟功能，采用血常規(guī)、胸部影像學檢查評價感染狀況，采用生化指標評價肝、腎功能，采用神經(jīng)影像學檢查確認卒中患者血管定位。

1.2.2神經(jīng)功能評定：入院當天對入組患者進行基線NIHSS評分，分為輕型卒中組(NIHSS 評分≤3分)與非輕型卒中組(NIHSS評分>3分)；于發(fā)病3個月通過面對面隨訪患者預(yù)后情況，并根據(jù)改良Rankin 量表(mRS)評分評價患者神經(jīng)功能恢復(fù)狀況，分為預(yù)后不良組(mRS≥2分)及預(yù)后良好組(mRS<2分)，其中18例患者因無法完成面對面隨訪而通過電話隨訪進行評價。

1.2.3Cys C水平檢測：采集新發(fā)卒中患者病程7 d內(nèi)清晨空腹外周靜脈血3 mL，靜置1 h，以4000 r/min 4 ℃離心10 min，分離并留取血清。采用免疫比濁法檢測Cys C水平(試劑盒購于羅氏公司，檢測儀為羅氏P800生化儀)。血清Cys C水平正常參考范圍<1.03 mg/L。

1.3 統(tǒng)計學處理應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗；采用二元Logistic回歸分析影響缺血性卒中發(fā)病的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特征和Cys C水平比較卒中組患者年齡、糖尿病比例、血清Cys C水平較高，而男性比例、吸煙比例較低(P<0.01)。結(jié)果見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析將所有因素帶入Logistics模型，并對年齡、性別、吸煙及糖尿病進行調(diào)整，結(jié)果顯示，年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥及Cys C均與卒中發(fā)病相關(guān)(表2)。年齡每增加15歲，腦卒中發(fā)病風險增加65%；高血壓使腦卒中風險增高1.45倍；糖尿病及高膽固醇血癥均將腦卒中風險增加25%；Cys C水平每增高0.42 mg/L，腦卒中發(fā)病風險增加2.05倍。而男性與腦卒中風險增加不相關(guān)。

2.3 Cys C水平與神經(jīng)功能和預(yù)后的關(guān)系輕型卒中組(165例)與非輕型卒中組(70例)間Cys C水平比較差異無統(tǒng)計學意義〔(1.23±0.34)mg/L比(1.26±0.37)mg/L；t=-0.941，P=0.297〕。預(yù)后良好組(197例)與預(yù)后不良組(38例)間Cys C水平比較無統(tǒng)計學差別〔(1.22±0.32)mg/L比(1.28±0.44) mg/L；t=1.014，P=0.312〕。

表1 兩組臨床特征及Cys C水平比較

注：Cys C：胱抑素C，表2同

表2 急性前循環(huán)缺血性卒中發(fā)病危險因素的二元多因素Logistic回歸分析

注：模型1：未進行自變量調(diào)整；模型2：調(diào)整年齡、性別因素；模型3 ：調(diào)整年齡、性別、吸煙、糖尿病因素

3 討論

本研究結(jié)果顯示，急性前循環(huán)缺血性卒中患者較非卒中對照者Cys C水平明顯高，這與既往研究結(jié)果一致[5-6，9]；經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示Cys C水平升高是前循環(huán)缺血性卒中發(fā)病的獨立危險因素。Zeng等[9]一項納入1017例缺血性卒中患者的研究顯示，其血清Cys C水平與健康對照組比較明顯升高，Cys C水平在一定程度上可反映動脈粥樣硬化的狀態(tài)，提示Cys C水平與新發(fā)卒中的相關(guān)性可能與其增高動脈粥樣硬化程度有關(guān)。Cys C可通過抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性，影響中性粒細胞的遷移，參與炎癥浸潤的過程，且能夠較好地反映炎性反應(yīng)的活動程度[7]，血清Cys C水平在新發(fā)卒中患者中升高可能與急性期炎性反應(yīng)過程相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同卒中嚴重程度和不同長期預(yù)后患者間Cys C水平并無統(tǒng)計學差異，提示血清Cys C水平與卒中嚴重程度和預(yù)后無相關(guān)性。尸檢病理研究發(fā)現(xiàn)[10]，我國人群前循環(huán)病變與頸內(nèi)動脈粥樣硬化患病率較高相關(guān)[6]，較重的病情與不良預(yù)后常因大血管病變導(dǎo)致；而與之相反，Cys C水平增高與微出血及白質(zhì)高信號增多等小血管病病變的影像學標記物相關(guān)[11]。血清Cys C升高與腦小血管病影像學改變相關(guān)，但并不能反映大血管病變導(dǎo)致的嚴重卒中病情。既往缺乏基線Cys C水平與長期預(yù)后之間相關(guān)性的研究證據(jù)，理論上，急性期卒中的嚴重程度與長期預(yù)后之間存在相關(guān)性，而在Cys C水平不能反映卒中嚴重程度的情況下，其對患者長期臨床結(jié)局的預(yù)測價值并不會高。

針對前循環(huán)腦卒中患者，NIHSS評分能夠較好地反映卒中嚴重程度，相較于既往不區(qū)分前后循環(huán)病變的研究，本研究采用NIHSS評價前循環(huán)腦卒中患者嚴重程度，具有更好的可靠性；此外，本研究采用前瞻性設(shè)計，避免了回顧性偏倚。但本研究局限于臨床觀察，收集臨床資料納入統(tǒng)計分析的指標較少，可能遺漏部分存在關(guān)鍵影響的指標，可能造成一定偏倚。

綜上所述，作為腎臟功能損害的早期指標，血清Cys C水平升高可能是前循環(huán)新發(fā)缺血性卒中的獨立危險因素，但其與卒中病情嚴重程度及長期預(yù)后之間并無明確相關(guān)性，提示基線腎功能狀況對卒中嚴重程度和預(yù)后的提示作用不明確，而以Cys C作為臨床治療靶點價值有限。