血清炎性標(biāo)志物與腦血管病相關(guān)性研究進(jìn)展

牟婧宇 朱以誠

腦血管病變通常會導(dǎo)致缺血性或出血性卒中，患病率在我國逐年上升，引起學(xué)者廣泛關(guān)注。根據(jù)病變血管類型及病理機(jī)制的不同，腦血管病被分為大血管及小血管病變。大血管病變包括大動脈粥樣硬化、大動脈僵硬及擴(kuò)張。動脈粥樣硬化在顱內(nèi)可表現(xiàn)為顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄(ICAS)，在頸動脈可表現(xiàn)為內(nèi)中膜增厚、頸動脈斑塊及頸動脈狹窄等；動脈僵硬及擴(kuò)張可表現(xiàn)為動脈瘤形成、顱內(nèi)動脈迂曲擴(kuò)張(IADE)等。腦小血管病變是指直徑在200 μm以下的血管發(fā)生的管壁改變，可導(dǎo)致一系列腦結(jié)構(gòu)改變，在影像學(xué)上表現(xiàn)為腔隙、新發(fā)皮層下小梗死、腦白質(zhì)高信號、腦微出血、血管周圍間隙及腦萎縮。多項(xiàng)研究表明，血清炎性標(biāo)志物水平升高是腦血管病危險因素之一，在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血清炎性標(biāo)志物水平與大動脈僵硬、擴(kuò)張及腦小血管病之間亦存在相關(guān)性。本文就血清炎性標(biāo)志物與各類型腦血管病變的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 炎性標(biāo)志物與大動脈粥樣硬化

既往研究表明，動脈粥樣硬化的病理機(jī)制主要是脂質(zhì)浸潤和動脈壁內(nèi)膜的炎性反應(yīng)過程[1]，起始于血管內(nèi)皮損傷，并出現(xiàn)單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤，故認(rèn)為此類病變是由動脈內(nèi)膜病變引起。多種傳統(tǒng)炎性標(biāo)志物在其發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[2-5]，如：(1)系統(tǒng)性炎性標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等，可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性及白細(xì)胞黏附性，下調(diào)一氧化氮合酶在內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄，減少一氧化氮的釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；可作用于平滑肌細(xì)胞，誘導(dǎo)平滑肌的增殖、遷移和肥大；參與巨噬細(xì)胞調(diào)理及炎癥細(xì)胞的趨化等。(2)細(xì)胞黏附分子家族，如細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1、E-選擇素及P-選擇素等，作為發(fā)揮黏附作用的關(guān)鍵因子，在動脈粥樣硬化起始過程中發(fā)揮重要作用，并參與炎癥細(xì)胞的趨化。(3)基質(zhì)金屬蛋白酶家族，部分基質(zhì)金屬蛋白酶由巨噬細(xì)胞分泌，可在斑塊破裂區(qū)域被檢測到，通過降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白而影響斑塊穩(wěn)定性。近年來一些新型炎性標(biāo)志物也逐漸成為研究的熱點(diǎn)。

1.1 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)Lp-PLA2是一種由動脈粥樣硬化斑塊中的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌的酶，與低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合后分解生成溶血磷脂和游離的氧化脂肪酸，后兩者是具有較強(qiáng)致炎、致動脈粥樣硬化的因子[6]。小樣本病例對照研究及社區(qū)隊(duì)列研究結(jié)果均表明Lp-PLA2是心腦血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險因素[7-8]。但STABILITY研究中心Ⅲ期臨床藥物試驗(yàn)表明，服用Lp-PLA2選擇性抑制劑darapladib可降低Lp-PLA2活性，但并不能明顯降低冠心病患者終點(diǎn)事件的風(fēng)險[9]。由此推斷，Lp-PLA2與心血管事件的發(fā)生可能并非因果關(guān)系，也可能是由于阻斷其中一條炎癥信號通路而代償性激活其他信號通路，最終仍導(dǎo)致心腦血管事件的發(fā)生。近期有學(xué)者提出，darapladib分子量大，親脂性高，導(dǎo)致其口服生物利用率較低，目前正在研發(fā)新型Lp-PLA2抑制劑，期待其可有效降低心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險[10]。

1.2 人軟骨糖蛋白-39(HC-gp39/YKL-40)是由炎性組織中活化的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等分泌的一種蛋白，可促進(jìn)炎性細(xì)胞趨化、細(xì)胞黏附、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，也可導(dǎo)致血管內(nèi)皮障礙[11]。由此推斷YKL-40可能參與動脈粥樣硬化斑塊的形成。小樣本數(shù)據(jù)研究顯示，冠狀動脈及顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者中YKL-40水平均明顯升高，且冠狀動脈粥樣硬化患者其水平與狹窄血管數(shù)量及嚴(yán)重程度存在相關(guān)，腦血管病患者其水平與腦梗死面積相關(guān)[12-13]。前瞻性社區(qū)人群隊(duì)列研究表明YKL-40是缺血性腦血管病的危險因素[14]。YKL-40有望成為可預(yù)測心腦血管疾病風(fēng)險的新型炎性標(biāo)志物。但目前YKL-40致動脈粥樣硬化的作用機(jī)制尚不明確，仍缺乏大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，且在臨床應(yīng)用中尚未達(dá)成共識。

2 炎性標(biāo)志物與大動脈僵硬及擴(kuò)張

大動脈僵硬及擴(kuò)張性病變的主要病理機(jī)制為血管中膜彈性組織的稀疏和內(nèi)彈性層的破碎[1]。此類病變被認(rèn)為是由動脈中膜病變引起。動脈中膜位于內(nèi)膜和外膜之間，大動脈以彈性膜為主，間有少許平滑?。恢袆用}主要由平滑肌組成，且包含膠原纖維、彈性纖維和基質(zhì)。彈性纖維具有使擴(kuò)張血管回縮的作用。彈性層的破壞與動脈僵硬、擴(kuò)張以及動脈瘤等發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近年來的研究結(jié)果表明炎癥反應(yīng)可能參與動脈瘤及動脈擴(kuò)張的發(fā)生。

2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMP)是研究最多的一類與大動脈僵硬及擴(kuò)張性病變相關(guān)的炎性標(biāo)志物，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，MMP-2、MMP-3、MMP-9等與主動脈瘤發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。針對MMP與IADE的關(guān)系亦有研究，如：Arslan等采用病例對照研究表明IADE患者M(jìn)MP-2水平高于對照組[15]；Pico等采用橫斷面研究510例腦梗死患者發(fā)現(xiàn)，IADE與MMP-2、-3和-9平均水平無相關(guān)性，但根據(jù)三分位數(shù)將MMP水平分組，MMP-3水平處于最低分位數(shù)的患者患IADE風(fēng)險較高，表明MMP-3與IADE有一定相關(guān)性[16]。但目前仍缺乏大樣本臨床研究證實(shí)其與顱內(nèi)動脈擴(kuò)張的確切相關(guān)性，可作為未來研究的重點(diǎn)。

2.2 骨橋蛋白(OPN)OPN在巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞中均可表達(dá)，具有誘導(dǎo)細(xì)胞黏附和遷移、調(diào)節(jié)促炎性淋巴細(xì)胞分化、抑制炎癥細(xì)胞凋亡的作用[17]。體外研究表明，OPN由超氧化物生成和氧化脂質(zhì)形成介導(dǎo)，通過旁分泌增加前MMP-9活性，從而加速細(xì)胞外基質(zhì)的降解[18]，在主動脈瘤發(fā)生、發(fā)展中具重要作用。目前小樣本病例對照研究及社區(qū)人群隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，主動脈瘤患者血清OPN水平較高，OPN是主動脈瘤的獨(dú)立危險因素[19-20]。但目前對于OPN的研究仍停留在主動脈病變，尚無OPN與IADE或頸動脈病變的相關(guān)性研究。因病理機(jī)制均為彈性組織破壞，作者推測其與IADE及頸動脈擴(kuò)張亦可能存在一定相關(guān)性，但需臨床研究證實(shí)。

3 炎性標(biāo)志物與腦小血管病

腦小血管是指腦小穿支動脈和小動脈(直徑40～200 μm)、毛細(xì)血管及小靜脈，對維持腦功能有重要作用。腦小血管病發(fā)生的病理機(jī)制主要為脂肪玻璃樣變性導(dǎo)致的管壁增厚、纖維素樣壞死導(dǎo)致的管腔狹窄及管壁局限性擴(kuò)張破裂[21]。近年來隨著研究的不斷深入，許多學(xué)者認(rèn)為小血管病的發(fā)病機(jī)制并非單一，缺血低灌注損傷、內(nèi)皮功能障礙、血-腦屏障受損以及氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)均可能參與其發(fā)生[22-23]。炎性標(biāo)志物成為研究腦小血管病發(fā)生機(jī)制的熱點(diǎn)之一。基于社區(qū)人群的Framingham心臟研究(Framingham Heart Study，F(xiàn)HS)發(fā)現(xiàn)，骨保護(hù)素(OPG)、ICAM-1、Lp-PLA2、髓過氧化物酶(MPO)與腦白質(zhì)高信號相關(guān)，IL-6、OPG、腫瘤壞死因子α(TNF-α)與腦萎縮相關(guān)，腫瘤壞死因子受體2(TNFR2)、MPO與腦微出血相關(guān)[24-26]。對于CRP與小血管病的相關(guān)性目前仍存在較大爭議，基于社區(qū)人群隊(duì)列的研究認(rèn)為CRP與腦白質(zhì)高信號存在相關(guān)性[27-28]，而亦有研究則未發(fā)現(xiàn)其與小血管病存在明顯相關(guān)性[29]。多數(shù)基于患者和一般人群的研究顯示IL-6與腦白質(zhì)高信號體積或無癥狀腦梗死之間存在獨(dú)立關(guān)聯(lián)[24，27]。

4 炎性標(biāo)志物與不同類型腦血管病相關(guān)性的異同

一項(xiàng)針對北京順義某社區(qū)人群的橫斷面研究對3種類型腦血管病的危險因素進(jìn)行分析顯示，ICAS與年齡、高血壓、糖尿病、高水平低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及低水平高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)相關(guān)，顱內(nèi)動脈迂曲擴(kuò)張僅與年齡有相關(guān)性[30]，腦小血管病腔隙與年齡、性別、高血壓及糖尿病相關(guān)，腦白質(zhì)高信號與年齡及高血壓相關(guān)，而腦微出血與年齡、性別顯著相關(guān)[31]。

表1 國內(nèi)外基于社區(qū)人群隊(duì)列研究涉及炎性標(biāo)志物與3種類型腦血管病相關(guān)性研究結(jié)果匯總

注：+表示相關(guān)；-表示不相關(guān)；/表示未涉及，無相關(guān)結(jié)果；+/-表示在既往研究中存在爭議；CRP：C反應(yīng)蛋白；IL-6：白細(xì)胞介素6；TNFR：腫瘤壞死因子受體；ICAM-1：細(xì)胞間黏附分子-1；Lp-PLA2：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；OPG：骨保護(hù)素；MCP-1：單核細(xì)胞趨化蛋白-1；CD40L：白細(xì)胞分化抗原40配體；TNF-α：腫瘤壞死因子α；MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶家族；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；MPO：髓過氧化物酶；TIMP：金屬蛋白酶組織抑制劑；YKL-40：人軟骨糖蛋白-39；PAPP-A：妊娠相關(guān)血漿蛋白A；OPN：骨橋蛋白；PWV：脈搏波速度；WMH：腦白質(zhì)高信號；CMB：腦微出血；SBI：無癥狀性腦梗死

由此提示，不同類型腦血管病與高血壓、糖尿病、高脂血癥等危險因素的相關(guān)性存在差異，而炎性標(biāo)志物是血管病的危險因素之一，故作者推測炎性標(biāo)志物與不同類型腦血管病變相關(guān)性的結(jié)果亦存在差異。作者團(tuán)隊(duì)檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)整理歸納后得出，CRP、IL-6、OPG、TNF-α與3種腦血管病類型均相關(guān)，TNFR2、MPO、ICAM-1、Lp-PLA2與大動脈粥樣硬化及腦小血管病變相關(guān)，但與大動脈僵硬及擴(kuò)張無相關(guān)性。進(jìn)一步歸納整理國內(nèi)外基于社區(qū)人群隊(duì)列研究后得出，僅CRP、IL-6與3種類型腦血管病變均相關(guān)(表1)。目前有關(guān)炎性標(biāo)志物與各種類型腦血管病相關(guān)性的系統(tǒng)研究仍較為缺乏，僅檢索到FHS在同一社區(qū)人群納入了多個炎性標(biāo)志物進(jìn)行研究，且研究了炎性標(biāo)志物與不同類型腦血管病變的相關(guān)性[25，32-33]，其余研究納入的炎性標(biāo)志物較少，研究的血管類型單一。

綜上所述，通過對傳統(tǒng)及新型炎性標(biāo)志物的研究，肯定了炎性標(biāo)志物是腦血管病不可忽視的危險因素之一，在各種類型腦血管病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，有望成為新的疾病預(yù)測指標(biāo)及治療靶點(diǎn)。但根據(jù)目前研究結(jié)果，炎性標(biāo)志物與各血管病變類型的相關(guān)性并不特異，考慮其原因可能為不同類型腦血管病變間存在相互關(guān)聯(lián)，也可能與炎性標(biāo)志物本身復(fù)雜的分子作用機(jī)制有關(guān)?，F(xiàn)階段仍缺乏對部分新型炎性標(biāo)志物與腦血管病相關(guān)性的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍需深入研究炎性標(biāo)志物與不同類型腦血管病變的相關(guān)性，進(jìn)而從分子生物學(xué)角度解釋不同血管病變的潛在發(fā)生機(jī)制，可為疾病預(yù)防及治療提供依據(jù)。