發(fā)現(xiàn)肝細胞癌精準治療潛在新靶點

陳芳 胡喆

近日，生命科學(xué)研究領(lǐng)域再傳喜訊！我國科學(xué)家通過國際權(quán)威期刊《自然》雜志上線發(fā)表了關(guān)于早期肝細胞癌蛋白質(zhì)組研究領(lǐng)域取得突破的論文，發(fā)現(xiàn)了肝細胞癌精準治療的潛在新靶點。

什么是蛋白質(zhì)組學(xué)？這次發(fā)現(xiàn)有何重大科學(xué)價值？對于接下來的臨床治療和藥物研發(fā)又意味著什么？記者第一時間來到國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心·北京，采訪了論文團隊的科學(xué)家們。

蛋白質(zhì)組學(xué)破譯生命天書的“解碼神器”

蛋白質(zhì)是遺傳信息表達的“最后一公里”，蛋白質(zhì)組是構(gòu)成生物系統(tǒng)與執(zhí)行生命過程的功能性實體，是人體表型（生理與病理狀態(tài)）的直接物質(zhì)基礎(chǔ)。

蛋白質(zhì)組學(xué)這一概念提出于1995年，是繼基因組學(xué)研究之后生命科學(xué)領(lǐng)域又一重要研究方向。

論文通訊作者、軍事科學(xué)院副院長賀福初院士告訴記者，蛋白質(zhì)組研究對象比基因組更加復(fù)雜，對實驗設(shè)備、技術(shù)水平、數(shù)據(jù)挖掘能力等多方面都有著比基因組學(xué)更大的挑戰(zhàn)。

近年來，以色譜和質(zhì)譜技術(shù)為核心的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，驅(qū)動了蛋白質(zhì)組學(xué)研究在深度和廣度上的快速增長。

論文通訊作者、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院研究員錢小紅表示，通過前期積累，我國在蛋白質(zhì)組表達譜分析的技術(shù)能力上已達到國際先進水平，在2009年的國際蛋白質(zhì)組標準物質(zhì)評估中，蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點實驗室的技術(shù)能力，位居全球前列。

“蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點實驗室團隊，發(fā)展了高效的蛋白質(zhì)組預(yù)分級和檢測策略，達到12小時內(nèi)完成人類8000個基因產(chǎn)物的質(zhì)譜檢測，為目前世界上速度最快的蛋白質(zhì)組鑒定方法之一?！卞X小紅說。

在上述技術(shù)積累基礎(chǔ)上，科技部首次整合973計劃、863計劃、國際合作計劃，歷經(jīng)數(shù)年論證，由軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點實驗室牽頭，于2014年正式啟動“中國人類蛋白質(zhì)組計劃”。

據(jù)介紹，2018年項目結(jié)題時，已完成構(gòu)建早期肝細胞癌及癌旁組織、彌漫性胃癌及癌旁組織、腸型胃癌及癌旁、肺腺癌及癌旁、胰腺導(dǎo)管腺癌及癌旁、食道鱗癌及癌旁、結(jié)腸腺癌及癌旁、腎透明細胞癌及癌旁等疾病組織的深度覆蓋蛋白質(zhì)表達譜，數(shù)據(jù)量達到45.6TB，在高置信度水平上，定量鑒定人類表達蛋白質(zhì)15553種，并獲得疾病組織信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)控蛋白表達變化規(guī)律，實現(xiàn)潛在分子標志物和候選靶標的深入發(fā)掘。

發(fā)現(xiàn)新靶點“癌中之王”的破解之法

肝癌，常被人稱為“癌中之王”。2018年的全球腫瘤統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，肝癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率高居惡性腫瘤的第五位，致死率居第二位。

“如何準確識別出這群預(yù)后較差的早期肝癌患者，并提供有效的靶向治療，是當今世界肝癌早診早治剩下的‘硬骨頭?！闭撐耐ㄓ嵶髡摺?fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長樊嘉院士說。

此次論文研究，科研人員根據(jù)101例早期肝細胞癌及配對癌旁組織樣本的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，將目前臨床上認為的早期肝細胞癌患者，分成三種蛋白質(zhì)組亞型，而不同亞型的患者具有不同的預(yù)后特征，術(shù)后需要對應(yīng)不同的治療方案。

論文第一作者、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院研究員姜穎介紹，第一類患者僅需手術(shù)，要防止過度治療;第二類患者則需要手術(shù)加其他的輔助治療;而第三類患者占比30%，術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)死亡的危險系數(shù)最大。

科研人員發(fā)現(xiàn)，在第三類患者的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)里，膽固醇代謝通路發(fā)生了重編程，其中候選藥靶膽固醇酯化酶的高表達具有最差的預(yù)后風(fēng)險。通過抑制候選藥靶——膽固醇酯化酶SOAT1，能減少細胞質(zhì)膜上的膽固醇水平，有效抑制腫瘤細胞的增殖和遷移。

開啟制藥性為發(fā)展新藥提供重要基礎(chǔ)

肝癌是對各種組織學(xué)上不同類型的原發(fā)性肝臟腫瘤的統(tǒng)稱，主要包括肝細胞癌、肝內(nèi)膽管癌、肝母細胞癌等。其中，肝細胞癌約占原發(fā)性肝癌的90%左右。

自2007年到2017年，針對肝細胞癌的化療藥物就只有索拉菲尼一種，這對于此類病人來講是極度匱乏的。

近年來有幾類藥物在肝細胞癌臨床三期研究中已取得良好效果。此外，免疫療法中的PD-1抑制劑中也有已進入治療肝細胞癌三期臨床實驗研究的。

樊嘉表示，雖然新型藥物在臨床中的應(yīng)用為肝細胞癌患者帶來了希望和曙光，但這些藥物均是針對中晚期肝癌病人使用的靶向藥物，有限的藥物種類和療效并不能滿足肝細胞癌患者的臨床需求。

“為了改善肝細胞癌患者的生存情況，進一步擴大受益人群，亟須發(fā)展新的肝細胞癌藥物干預(yù)靶點，尤其是早期治療策略?！辟R福初說。

我國科學(xué)家團隊另辟蹊徑，通過“中國人類蛋白質(zhì)組計劃”，對以肝癌為代表的多種人體腫瘤進行了全面深入的蛋白質(zhì)組分析，初步創(chuàng)立了中國主導(dǎo)的蛋白質(zhì)組學(xué)驅(qū)動的精準醫(yī)學(xué)。

賀福初表示，相對基因組學(xué)驅(qū)動的第一代精準醫(yī)學(xué)而言，蛋白質(zhì)組學(xué)驅(qū)動的精準醫(yī)學(xué)屬于第二代精準醫(yī)學(xué)，蛋白質(zhì)組學(xué)對早期肝癌治療性靶標的發(fā)現(xiàn)與驗證開啟了精準醫(yī)學(xué)的新階段。

此次，研究人員通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，SOAT1的一種小分子抑制劑“阿伐麥布”在肝癌患者的人源腫瘤異種移植模型上表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，表明“阿伐麥布”有望成為治療預(yù)后較差肝細胞癌患者的潛在靶向治療藥物。

研究團隊還首次發(fā)現(xiàn)膽固醇代謝途徑重編程與肝細胞癌之間的直接聯(lián)系，證實膽固醇酯化酶在肝癌發(fā)生中的重要意義。

“借助患者群蛋白質(zhì)組學(xué)海量數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)膽固醇酯化酶可用于早期肝癌的分型、預(yù)后及靶向治療，其蛋白質(zhì)的高表達在頭頸癌、胃癌、前列腺癌、腎癌和甲狀腺癌中均和患者的較差預(yù)后正相關(guān)，為發(fā)展新型抗癌藥物提供了重要基礎(chǔ)?！辟R福初說。