心絞痛，硝酸酯類　藥物如何選

硝酸酯類藥物具有擴張血管的作用，能抑制血小板聚集和黏附，抗血栓形成，有利于冠狀動脈粥樣硬化所引起的心絞痛的治療。心絞痛是冠心病的常見癥狀，由心肌急劇的、暫時性缺血和缺氧引起，發(fā)作時一般持續(xù)數(shù)分鐘，休息或用藥治療后可緩解。

臨床常見的硝酸酯藥物有硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯以及戊四硝酯等。該類藥物作用類似，其中目前臨床上應(yīng)用更多的主要是：硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯。

直接作用血管平滑肌

硝酸酯類藥物的藥理作用為：提供一氧化氮，激活鳥苷酸環(huán)化酶，升高環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）， 激活cGMP依賴性蛋白激酶，松弛血管平滑肌等。其可使冠脈擴張，也可引起靜脈、動脈、小動脈血管平滑肌細胞舒張，從而擴張血管，減低心室前后負荷，導致心臟做功和心肌耗氧量下降。這類藥物可經(jīng)胃腸道、皮膚和黏膜迅速吸收，并能在極短時間內(nèi)迅速發(fā)揮作用，明顯緩解心絞痛，也有助于心力衰竭的治療。

硝酸酯類藥物用于緩解心肌缺血的急性發(fā)作時，一般為舌下含服，繼以靜脈注射給藥。靜脈注射后若癥狀緩解12～24小時，需降低靜注的劑量，并改用口服或局部用藥；無反復發(fā)作心絞痛癥狀的患者，可選擇口服或局部用藥。

終止心絞痛血發(fā)作首選硝酸甘油

臨床應(yīng)用一百多年的硝酸甘油，一直是治療心絞痛急性發(fā)作的首選藥物，因其起效快、效果佳、副作用少且小、價格低等特點，頗受患者的青睞。硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯則作為預防心肌缺血藥物。

硝酸甘油用于緩解心絞痛時最常用的方法是舌下含服。所謂舌下含服，就是將藥品放在舌下含化，因為舌下有豐富的血管，這種服藥方法能讓藥物不被肝臟代謝損耗，吸收完全，直接起效。心絞痛發(fā)作時，患者胸骨后壓榨感、悶脹感或窒息性疼痛明顯，這時時間就是生命，采取舌下含服的方式，藥物通過舌下血管直接吸收進入血液循環(huán)，并迅速起效，心絞痛癥狀可在1～2分鐘內(nèi)消失（很少超過5分鐘）。如果服藥后半小時內(nèi)才緩解，或者絲絲拉拉的不舒服，那說明只是胸部不舒服，不是由于冠心病引起的，或者根本沒有冠心病（所以說辯證很重要）。

如果5分鐘后還不緩解甚至加重，說明已經(jīng)發(fā)生心肌梗死或者發(fā)生了主動脈夾層、肺栓塞等嚴重情況，這時需要迅速撥打急救電話送醫(yī)院急救，只有盡早完全開通冠狀動脈（支架介入或者溶栓），恢復心肌血流供應(yīng)，才能真正挽救心肌、挽救生命。

>>小知識 藥物首過效應(yīng)

硝酸甘油舌下含服的這種特殊用藥方式也是由該藥物的藥代動力學決定的，其片劑口服后“首過效應(yīng)”明顯，會導致藥物大部分失效。

當藥物注射入血管，隨著血流進入肝臟，藥物在肝臟會受到代謝酶的代謝，使得進入體循環(huán)起治療作用的藥量減少，這就叫做首過效應(yīng)。

而口服藥物則要先經(jīng)過腸道吸收，有些藥物不僅會受到胃腸液中的酸、堿、細菌或腸菌酶等的分解破壞，而且在吸收進入血液后，也會肝藥酶的分解代謝或與組織蛋白結(jié)合，雖然給藥途徑不同，影響有大有小，但結(jié)局一樣——進入體循環(huán)的藥量減少了。

一般而言，口服藥物的首過效應(yīng)比靜脈給藥的首過效應(yīng)要強些。

有“單”沒“單”，應(yīng)用不同

細心的讀者可能會注意到，硝酸酯類藥物中有兩個名字非常相近的藥物，即硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯（又稱5-單硝酸異山梨酯），兩者僅一字之差，那么，它們有哪些不同和相同點呢？

首先，化學結(jié)構(gòu)上有區(qū)別——大同小異

硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯在結(jié)構(gòu)上只有一個差異，硝酸異山梨酯5位碳原子上為氧亞硝基（-ONO2），而單硝酸異山梨酯5位碳原子上為羥基（-OH）。兩者的化學結(jié)構(gòu)中均有兩個含氧五元環(huán)。

硝酸異山梨酯有穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩種晶型，藥用的為穩(wěn)定型。兩種晶型的其他理化性質(zhì)相同。不穩(wěn)定型在30℃的環(huán)境放置數(shù)天后，即轉(zhuǎn)為穩(wěn)定型。硝酸異山梨酯進入人體后，很快被代謝為2-硝酸異山梨酯和5-單硝酸異山梨酯，兩者均具有抗心絞痛活性，但半衰期分別為1.8～2小時和5～7.6小時。單硝酸異山梨酯的半衰期長，加上硝酸異山梨酯為二硝酸酯，脂溶性大，易透過血腦屏障，有頭痛的不良作用。

其次，藥代動力學有差異——選藥有別

單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯適應(yīng)證相似，藥理作用、不良反應(yīng)、藥物相互作用、禁忌證相似。主要差異在于兩藥的藥代動力學特征不同，這也決定了二者臨床應(yīng)用上的差異。

單硝酸異山梨酯無首過效應(yīng)，其代謝產(chǎn)物為異山梨醇和右旋山梨醇，均無藥理活性。

而硝酸異山梨酯有首過效應(yīng)，其代謝產(chǎn)物為5-單硝酸異山梨酯和2-硝酸異山梨酯，兩者均有一定抗心絞痛活性。

在注射給藥時，單硝酸異山梨酯的半衰期為4～5小時，起效時間為1～1.5小時，無首過效應(yīng)。硝酸異山梨酯的半衰期為0.3小時，起效時間為即刻，適合用于急性病癥，有首過效應(yīng)。

在普通片劑用藥時，單硝酸異山梨酯的半衰期為4～5小時，起效時間為0.5～1小時，維持時間3～6小時，無首過效應(yīng)，生物利用度為90%～100%。硝酸異山梨酯的半衰期為4小時，起效時間為15～40分鐘，維持時間2～6小時，有首過效應(yīng)，生物利用度為20%～25%。

在舌下含片用藥時，硝酸異山梨酯的半衰期為1小時，起效時間為3～5分鐘，維持時間1～2小時，有首過效應(yīng)，生物利用度約60%。

單硝酸異山梨酯普通片只能口服給藥，因其不能快速起效，舌下含服不能迅速緩解急性癥狀。而硝酸異山梨酯片劑口服、舌下含服均有效，且舌下含服較口服起效迅速、生物利用度高，但維持時間較短，急癥時建議患者舌下含服；需長期治療的，推薦口服用藥。

此外，二者均有緩釋片可用。單硝酸異山梨酯半衰期4～5小時，起效時間為1～1.5小時，維持時間12小時，生物利用度接近100%，無首過效應(yīng)。硝酸異山梨酯起效時間為1小時，維持時間12小時，生物利用度約25%，有明顯的首過效應(yīng)。

一般情況下，單硝酸異山梨酯的生物利用度較硝酸異山梨酯高；使用中要注意使用技巧，避免機體對硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性。

用于急性心梗時，推薦使用硝酸異山梨酯注射液、硝酸異山梨酯片舌下含服，不推薦使用單硝酸異山梨酯注射液。冠心病長期治療、心絞痛長期治療和預防時，口服兩種藥物的普通片和緩釋片均有效，考慮耐藥性、方便性及用藥依從性，推薦使用單硝酸異山梨酯緩釋制劑。因為單硝酸異山梨酯緩釋制劑給藥每日1次，可提供10～12 小時硝酸酯有效濃度期，可避免耐藥。

合理用藥注意9點

硝酸酯類藥物給藥后需要注意的事項有以下幾點：

1.口服用藥后可能出現(xiàn)頭痛、頭暈、心動過緩、低血壓、口腔干燥、惡心、嘔吐等反應(yīng)；局部用藥可能導致接觸性皮炎、局部刺激或紅斑；靜脈給藥時，尤其給藥過快時，可出現(xiàn)嚴重低血壓、胸部不適、心悸、惡心、嘔吐、上腹不適、焦慮不安、肌肉痙攣、暈厥、出汗等；若長期用藥，可能導致高鐵血紅蛋白血癥。

2.有嚴重低血壓、明顯貧血、機械性梗阻導致的心衰、頭部創(chuàng)傷或出血導致的顱內(nèi)壓增高等的患者應(yīng)避免使用；

3.有嚴重肝腎功能障礙、甲減、營養(yǎng)不良、低體溫情況的患者者要慎用；

4.使用硝酸酯類藥物后24小時內(nèi)禁用西地那非（偉哥）等磷酸二酯酶抑制劑類；

5.一旦出現(xiàn)心絞痛癥狀，患者最好立即坐位用藥；

6.舌下含服給藥時，患者應(yīng)知曉在5～10分鐘后可重復含服用藥1次，最多3次，直到胸痛緩解或出現(xiàn)不良反應(yīng)；

7.長期使用（尤其是長效制劑）可能出現(xiàn)硝酸酯類耐藥，建議遵醫(yī)囑采取間歇給藥方式加以改善，每日確保有8～12小時不使用藥物的間歇期；

8.靜脈用藥一般不要超過3天，并注意監(jiān)測心率和血壓；

9.塑料制成的輸液裝置可能會吸收部分硝酸甘油，建議酌情調(diào)整劑量。

保持藥效，預防耐藥

硝酸酯類藥物連續(xù)用藥會出現(xiàn)耐藥性。耐藥性的發(fā)生可能與人體“硝酸酯受體”中的巰基（-SH）被耗竭有關(guān)。那么，臨床應(yīng)該如何保持硝酸酯類的藥效，并有效預防其耐藥性？

1.依據(jù)病情用藥。冠心病患者要在心絞痛發(fā)作時舌下含服硝酸甘油，設(shè)法尋找并去除心絞痛的誘發(fā)因素。如果用藥效果不理想，要及時去醫(yī)院就診，不要延誤病情。

2.心絞痛發(fā)作時用藥，不發(fā)作時就不用藥?；颊咴谛慕g痛發(fā)作時，應(yīng)即刻含服隨身攜帶的硝酸甘油或硝酸異山梨酯（消心痛）1片或2片，做到不發(fā)作不用。若為勞力性心絞痛，則建議預防性用藥，即在運動前用藥。

3.延長給藥的間隔時間。與抗生素耐藥不同，硝酸酯類藥物只要不持續(xù)使用，有一個8～12小時不用藥的間歇期，可迅速消除其耐藥性，治療效果即可恢復良好。而且，可喜的是，在此間歇期，不會發(fā)生反彈性的心肌缺血，即不會誘發(fā)心絞痛，不會加重心肌梗死。

4.聯(lián)合用藥，遵醫(yī)囑。將卡托普利與硝酸酯類藥物，或利尿劑與硝酸酯類藥物，或是維生素C、維生素E與硝酸酯類藥物聯(lián)用等，都能不同程度減少硝酸酯類藥物耐藥性的發(fā)生。

>>小知識 什么是勞力性心絞痛

世界衛(wèi)生組織（WHO）將心絞痛分為勞力型心絞痛、自發(fā)型心絞痛以及兩種情況混合出現(xiàn)的混合性心絞痛。勞力型心絞痛：是指由于運動、體力或腦力勞動等引起。胸痛經(jīng)休息或舌下含硝酸甘油后可以迅速緩解或消失的心絞痛。自發(fā)型心絞痛：發(fā)作與勞累無關(guān)，程度較重，持續(xù)時間較長，且心絞痛不易被含化硝酸甘油所緩解。

其中勞力性心絞痛在臨床上又可分為——

初發(fā)型：心絞痛在最近一個月內(nèi)出現(xiàn)，且日趨發(fā)作頻繁和加重。

穩(wěn)定型：病情穩(wěn)定在一個月以上，即心絞痛發(fā)作頻數(shù)、誘因及發(fā)作時間大致相同。

惡化型：原為穩(wěn)定型心絞痛，而新近心絞痛發(fā)作頻數(shù)增加，程度加重，持續(xù)時間增長，可由越來越輕的活動所引起，甚至休息時亦發(fā)作，含用硝酸甘油不易緩解。

平價變“天價”，選藥有訣竅

因為各種各樣的原因，硝酸甘油斷貨、漲價的情況屢見不鮮，以前幾塊錢一瓶的硝酸甘油片，現(xiàn)在價格高達五六十元，不少患者紛紛表示需要換藥。為此，整理一些心絞痛的治療藥物及用藥注意事項（聲明：具體用藥一定要在專科醫(yī)生指導下使用）供參考。

依據(jù)我國最新版《內(nèi)科學》，心絞痛發(fā)作宜選擇硝酸酯類藥物。但我國傳統(tǒng)醫(yī)學認為，心絞痛急性發(fā)作應(yīng)先治標后治本或標本同治，根據(jù)患者病因的不同（淤血阻絡(luò)、胸陽不宣、寒凝血脈等）選用合適的速效藥物（如速效救心丸、麝香保心丸、蘇合香丸、寬胸丸、復方丹參滴丸等）。

其他改善心絞痛癥狀藥物有：洛爾類（β受體阻斷藥）長期服用可以降低心率，減弱心肌收縮，降低血壓，一方面使心肌對血供需求減少，另一方面可減輕心臟負荷，是非常重要的藥物，臨床常選用美托洛爾或比索洛爾等。β受體阻斷藥使用劑量應(yīng)個體化，從較小劑量開始逐漸增加。伴有嚴重心動過緩和Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯、竇房結(jié)功能紊亂、明顯支氣管痙攣或支氣管哮喘患者禁用。

如果血壓難以控制，可能還需合并使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（普利類）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（沙坦類）：此2類藥物可以改善心室重構(gòu)，改善預后，不是單純的降壓藥物，臨床常選擇貝那普利、依那普利等；如果出現(xiàn)咳嗽、血管性水腫等不良反應(yīng)則選擇纈沙坦、替米沙坦等替換。