顱內靜脈竇血栓形成患者癲癇發(fā)作特點分析

翁漢育 袁燕玲 鄧詠冰 馬 榮 李潤雄

東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內科，廣東 東莞 523710

顱內靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST) 是指顱內靜脈竇形成血栓，引起竇腔狹窄、閉塞，腦靜脈血回流和腦脊液吸收障礙，繼而引起腦水腫、顱內壓增高等一系列病理生理改變以及相應局灶癥狀的一組疾病[1]。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，癲癇是CVST的常見癥狀，早期診斷、及時治療是關系到患者預后的關鍵[2]，現(xiàn)將東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內科近年確診且有完整臨床資料患者的臨床表現(xiàn)、癲癇發(fā)作特征、治療與預后進行總結分析，為探討CVST的早期發(fā)現(xiàn)，早期治療與預后的關系提供臨床資料。

1 資料與方法

1.1臨床資料收集2013-01-2018-12于東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內科住院患者的臨床資料。入組標準：(1)符合《中國顱內靜脈系統(tǒng)血栓形成和治療指南》中CVST定義[3]，并經(jīng)CTV、磁共振腦靜脈竇血管成像(MRV)或DSA檢查確診。(2)癲癇發(fā)作分類按照國際抗癲癇聯(lián)盟ILAE(International League Against Epilepsy)標準[4]。排除標準：(1)伴有與CVST無關的嚴重腦??；(2)起病前有癲癇史。

1.2研究方法回顧性總結該組患者的起病特點、臨床表現(xiàn)、血栓好發(fā)部位、治療方法及臨床轉歸等臨床資料。

2 結果

2.1一般資料研究期間共收集顱內靜脈竇血栓形成患者51例，其中18例(35%)有明確癲癇發(fā)作，其中男8例(44.4%)，女10例(55.6%)，年齡22～48歲，中位數(shù)35.8歲。

2.2臨床癥狀18例患者中以癲癇為首發(fā)癥狀有4例(22.2%)，合并其他臨床癥狀，包括頭痛(77.8%，14/18)、肢體麻木(22.2%)、肢體無力(33.3%)、眼部癥狀(22.2%)及意識障礙(11.1%，2/18)。10例(55.6%)為全面發(fā)作，2例(11.1%)為單純部分發(fā)作，6例(33.3%)為復雜部分性發(fā)作。根據(jù)Ferro等[5]分類辦法，將CVST出現(xiàn)癲癇分為3組，包括既往癲癇發(fā)作(CVST診斷前)、早期癲癇發(fā)作(CVST診斷后14 d內)和晚期癲癇發(fā)作(在CVST診斷14 d以后)。本研究中使用術語“急性癥狀性癲癇”(ASS)來描述CVST診斷后14 d內的癲癇發(fā)作，并使用“CVST后癲癇”(PCE)提及以后的癲癇發(fā)作，本研究中ASS為13例(72.2%)，PCE為5例(27.8%)。

2.3輔助檢查唯一與CVST顯著相關的實驗室數(shù)據(jù)是高D-二聚體水平，所有患者均進行腰椎穿刺術，顱內壓均>200 mmH2O，其中3例(16.7%)>300 mmH2O；腦脊液常規(guī)及生化正?；蜉p度異常。所有患者進行腦電圖檢查，4例腦電圖正常，2例有雙側半球的慢波，8例有散在或者局灶性慢波，3例有局灶性或雙側尖波、尖慢波，1例有陣發(fā)癇樣放電。所有患者進行腦血管MRV/CTV或DSA檢查，最常見的部位是橫竇(66.7%，12/18)，其次為乙狀竇(44.4%，8/18)和上矢狀竇(33.3%，6/18)；5例(27.8%)存在多個顱內靜脈竇血栓(圖1)。

2.4治療及預后所有患者均予以低分子肝素+華法林抗凝治療、均使用一種抗癲癇藥物治療癥狀均有效控制。目前隨訪3個月，評估患者的臨床癥狀變化，所有患者經(jīng)治療后均好轉，無復發(fā)病例。

3 討論

盡管19世紀首次發(fā)表了顱內靜脈竇血栓形成(CVST)的報告，但治療這些患者和預防可能后遺癥的最佳方法仍是一個有爭議的問題[6]。與動脈性中風相比，癥狀性癲癇在CVST中更常見，自第一次報告以來就被認為是該疾病的常見臨床表現(xiàn)[7]。35%～50%的患者發(fā)生了4～6次急性癥狀性癲癇(ASS)，圍生期CVST癥狀性癲癇發(fā)病率更高(76%)[8]。此外，CVST后癲癇(PCE)的存在同樣是一個棘手的后遺癥，需要長期使用抗癲癇藥物(AEDs)治療[8]。許多因素已被假定可以預測急性期和遲發(fā)性癲癇發(fā)作，并影響臨床醫(yī)生開始和繼續(xù)使用AEDs治療的決定[9]。然而，關于治療方法仍存在很大分歧，一些研究建議進行初級預防性抗癲癇治療，其他報告建議在急性期發(fā)作一到兩次后開始治療，這些患者往往具有特定神經(jīng)影像學特征[10]。關于治療持續(xù)時間和治療劑量的數(shù)據(jù)同樣存在爭議，目前證據(jù)水平較低，缺乏設計良好的隨機對照試驗[11-12]。在本研究中，我們旨在收集有關CVST發(fā)病率、癥狀學和癲癇特征的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，通過對癲癇發(fā)作時期的界定，包括用藥的情況，可以為臨床處理患者提供參考。

3.1發(fā)病率在不同的研究中，ASS的發(fā)病率有著較大差異。在6.9～76%的CVST患者中報告了ASS，嚴重ASS患者(60%)和圍產(chǎn)期ASS患者(76%)的發(fā)病率更高。與ASS的高發(fā)病率相比，PCE的風險較低，多項研究在12～77.8個月隨訪中報道的發(fā)生率為4%～16%[13-14]。根據(jù)國際腦靜脈和靜脈竇血栓形成研究(ISCVT)的結果，11%的患者經(jīng)歷過PCE(6個月36例，1年55例，2年66例)[15]。由于隨訪期不同、數(shù)據(jù)采集的方法不可靠，因此在一些研究中很難排除PCE。第1年內大多數(shù)PCE病例的發(fā)生率是一致的[16]。

圖1 A：左側橫竇及乙狀竇血栓形成；B：竇匯血栓形成；C：上矢狀竇血栓形成；D：MRV提示多個顱內靜脈竇血栓Figure 1 A：thrombosis of left transverse sinus and sigmoid sinus；B：thrombosis of torcular herophili；C：thrombosis of superior sagittal sinus；D：MRV suggesting multiple intracranial venous sinus thrombosis

3.2癲癇類型和癥狀學目前所有的研究都沒有提及癲癇的癥狀學特征與實質性病變或靜脈系統(tǒng)血栓形成的位置之間的關系[17]。癲癇發(fā)作類型可以是單純局灶性發(fā)作，也可繼發(fā)全面發(fā)作。MASUHR等[16]在2004年描述了由CVST引起的癲癇發(fā)作后Todd麻痹，并將其作為CVST的評估指標，特別是當輕癱在兩個不同的位置之間切換時。在其2006年的一項研究中，ASS患者中54.7%的出現(xiàn)Todd麻痹。然而，在其他的研究中報道，全身性癲癇發(fā)作的頻率更高，尤其是發(fā)生在溶栓后的嚴重CVST病例中。由于現(xiàn)有數(shù)據(jù)存在爭議，很難確定哪種類型的癲癇發(fā)作更為常見[17-22]。另一個值得關注的問題是，癲癇發(fā)生時可能缺乏密切的觀察，這可能導致在發(fā)病時忽視短暫的局灶性癥狀[23]。

3.3預測因子人口因素年齡對ASS沒有預測作用。在一項關于老年人CVST的研究中，無論是在急性期還是隨訪期，年輕或中年患者(<65歲)與老年患者(≥65歲)在類型(局灶性或全身性)和癲癇發(fā)生率方面均無差異[24]。此外，在一項研究中，關于CVST中的預測因素，精神狀態(tài)的改變、格拉斯哥昏迷評分(GCS)評分<8以及輕癱與ASS有顯著相關性，而頭痛、嘔吐、失語癥、感覺癥狀和乳頭水腫則沒有[25]。其他研究也證實了運動障礙與ASS的關聯(lián)。相反，孤立性顱內高壓患者早期癲癇發(fā)作的風險較低(<3%)，與無頭痛癥狀的患者相比，有頭痛表現(xiàn)的患者癲癇發(fā)作更為常見(58% vs 32%)[26]。顯然，運動皮層或運動皮層附近的腦實質的參與導致運動或感覺缺陷，使患者易患ASS。然而，孤立的顱內高壓沒有意識喪失前的作用不明顯。與ASS相似，輕癱被認為是PCE的危險因素，但除運動缺陷外，沒有發(fā)現(xiàn)與其他局部神經(jīng)癥狀與PCE相關。研究證實，發(fā)作時意識喪失與PCE顯著相關，但其他研究并未證實這種關系。在CVST患者中，ASS與PCE的發(fā)展密切相關，應被視為一個強有力的預測因子[27]。

3.4解剖與影像學ASS更常見于幕上病變的患者，尤其是額葉和頂葉。研究指出，僅限于一個葉的病變與ASS顯著相關，而多個腦葉受累則沒有相關性[28]。盡管TERAZZI等[29-32]研究指出，癲癇的發(fā)生與靜脈血栓形成的位置無關，而其他大多數(shù)研究報告，直竇和上矢狀竇的血栓形成與ASS顯著相關。此外，有多個報告表明ASS與皮質靜脈血栓形成顯著相關。相反，癲癇患者的橫竇和淺竇受累明顯減少。DAMAK等[33-34]在9年的隊列研究中，比較了孤立性橫竇血栓形成和腦靜脈系統(tǒng)其他部位受累的患者。與其他CVST患者相比，孤立性橫竇血栓形成患者的癲癇發(fā)作頻率顯著降低(16% vs 47%)[30]。幕上病變與癲癇的晚期復發(fā)有關，乙狀竇血栓形成和枕葉、顳葉和頂葉的病變與PCE有著顯著的相關性。入院影像學上出現(xiàn)出血也被認為是PCE的危險因素[35-36]。

3.5病因學盡管KALITA等[37-38]研究未發(fā)現(xiàn)與癲癇相關的病因，但也有研究提示病因可能對發(fā)作有影響，血栓性疾病和流產(chǎn)史在ASS患者中更常見。關于懷孕的證據(jù)更具爭議性。在一些研究中，妊娠期或產(chǎn)褥期的CVST與癲癇的高發(fā)病率有關，而其他研究則沒有發(fā)現(xiàn)相同的結果。在這組患者中，癲癇發(fā)生的可能誘發(fā)因素包括低齡、先兆子癇和空腹。針對PCE高危因素目前報道的唯一潛在原因是高凝狀態(tài)。

3.6治療目前還沒有針對CVST癲癇的一級或二級預防精心設計的隨機對照試驗，也沒有確鑿證據(jù)證明預防性使用AED預防癲癇的有效性[39]。因此，對CVST患者抗癲癇治療的時間、類型、劑量和持續(xù)時間的決策往往是個體化的。研究表明，8%的專家開始對所有患者進行預防性AED治療，21%的專家僅對局灶性腦損傷患者進行預防性治療，其余(71%)專家不建議進行預防性治療(P<0.001)[40]。對于CVST患者首次發(fā)作后預防性使用AED缺乏高質量證據(jù)，有研究者建議預防性使用，因為CVST癲癇發(fā)病率高，并且癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)在急性期復發(fā)的可能性高，可能導致全身狀態(tài)惡化，繼發(fā)顱內壓升高，甚至早期死亡。而大多數(shù)研究人員認為應限制癲癇患者使用AED，推薦預防性治療僅限于有幕上病變的患者，如神經(jīng)影像學上的水腫、梗死或出血。一些研究特別關注出血和皮質靜脈血栓形成的影像學表現(xiàn)，以及神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)局灶性運動和感覺障礙，作為預防性治療的必要指標。盡管目前缺乏足夠的數(shù)據(jù)，但AHA/ASA指南建議，對于有CVST且無幕上病變或局部神經(jīng)功能缺損的癲癇患者，可能建議在限定時間內盡早啟動AED，以防止進一步癲癇發(fā)作，而ESO/EAN指南暫無提出類似建議，但實踐中很少會選擇急性期反復發(fā)作才開始抗癲癇治療。關于AED的最合適種類和劑量也沒有共識，最佳選擇是選擇藥物相互作用較少的AED，應考慮注射形式的左乙拉西坦、拉莫三嗪和丙戊酸鈉，以防止急性期進一步癲癇發(fā)作。然而，對于長期治療，左乙拉西坦、拉莫三嗪和加巴噴丁是更合適的選擇[41]。

此外，關于治療維持時間目前沒有共識。PCE通常發(fā)生在急性期后的6～12個月內，對于有ASS和先前指出的危險因素的患者，建議使用AED治療1 a。對于沒有這些危險因素的患者，如果接受了AED治療，急性期后AED逐漸減少似乎更為合理。這些患者可考慮約3個月的持續(xù)時間，如果在藥物逐漸減少期間或之后癲癇復發(fā)，建議繼續(xù)抗癲癇治療1～2 a或更長時間。值得注意的是，急性期使用AED治療對預防PCE沒有任何作用，因此根據(jù)ESO/EAN指南，目前無法對預防PCE提出建議。

3.7癲癇發(fā)作對CVST預后的影響有關癲癇發(fā)作對CVST預后影響的信息是相互矛盾的，有研究報告稱癲癇患者有較高的功能殘疾和病死率。盡管使用AED治療，但癲癇發(fā)作超過2次的患者住院死亡率明顯較高。而在MASUHR等的研究中，少于3次發(fā)作在病死率方面無顯著差異，該研究同時發(fā)現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的死亡率是正常癲癇患者的3倍[42-43]。在其他大多數(shù)研究中，癲癇發(fā)作與不良結局沒有關聯(lián)，癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)對住院病死率或6個月預后均無影響[44]。

毫無疑問，癲癇是一種警示性的癥狀，可能會幫助臨床醫(yī)生更快地診斷CVST。這些癲癇更常見于有結構損傷和運動缺陷的患者，這兩種疾病都可以獨立于癲癇的發(fā)生而伴隨長期的功能喪失。癲癇的復發(fā)不僅涉及多個靜脈竇系統(tǒng)，而且還引起嚴重的水腫、梗死、出血或顱內壓升高。目前數(shù)據(jù)表明，除了直接發(fā)生在癲癇發(fā)作后的死亡病例外，在其他嚴重病例中，癲癇發(fā)作更可能是一種伴隨現(xiàn)象，而不是功能性殘疾或死亡的病因。然而，PCE對患者獨立性和生活質量的不利影響也不容忽視。

目前，有關CVST癲癇的文獻資料存在較多分歧。CVST癲癇發(fā)生的預測因素決定治療方案，但目前仍存在較多爭議。另外治療方面對癲癇預后有顯著影響，但目前還沒有一項嚴謹?shù)碾S機臨床試驗，提示我們迫切需要開展以CVST癲癇為目標的臨床研究，從而改善疾病的管理水平。