復(fù)方麝香注射液聯(lián)合高壓氧治療急性腦梗死的臨床療效及其對(duì)血清血小板第4因子、血小板α顆粒膜糖蛋白、β-血小板球蛋白水平的影響

辛蓓瑋，顧偉鷹，時(shí)扣榮，劉娟，侯曉麗

急性腦梗死是一種常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有復(fù)發(fā)率高、致殘率高和病死率高等特點(diǎn)，其主要是因腦組織局部缺血導(dǎo)致腦功能損傷，若不及時(shí)治療則會(huì)給患者及其家庭帶來嚴(yán)重不良后果和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。腦梗死的發(fā)病機(jī)制與血小板聚集具有明顯相關(guān)性［2］，血小板第4因子（PF4）、血小板α顆粒膜糖蛋白（CD62P）、β-血小板球蛋白（β-TG）與血小板功能相關(guān)，也是腦梗死的監(jiān)測指標(biāo)［3］。目前，臨床治療急性腦梗死的主要方式為常規(guī)藥物和康復(fù)治療，但經(jīng)過長期臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)這兩種方式的治療效果均不理想。高壓氧能夠提高腦局部組織的血氧濃度，緩解腦組織的缺血缺氧，進(jìn)而恢復(fù)腦功能。傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療急性腦梗死也具有明顯療效，且研究表明，復(fù)方麝香注射液對(duì)腦梗死具有較好臨床效果［4］。本研究旨在觀察復(fù)方麝香注射液聯(lián)合高壓氧治療急性腦梗死的臨床療效，并探討其對(duì)血清PF4、CD62P和β-TG水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017—2018年上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市第七人民醫(yī)院收治的急性腦梗死患者112例，均符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，并經(jīng)顱腦CT和磁共振成像（MRI）檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦出血及免疫系統(tǒng)、感染性疾病者；需要手術(shù)治療的大面積腦梗死者；合并惡性腫瘤者；伴有心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；有精神疾病及智力障礙者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組56例。對(duì)照組患者中男36例，女20例；年齡42～79歲，平均年齡（54.2±7.3）歲；合并癥：糖尿病13例，高血壓38例。觀察組患者中男38例，女18例；年齡42～79歲，平均年齡（53.7±6.2）歲；合并癥：糖尿病15例，高血壓41例。兩組患者性別（χ2=0.040）、年齡（t=0.391）、糖尿病發(fā)生率（χ2=0.048）和高血壓發(fā)生率（χ2=0.172）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，所有患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組患者給予常規(guī)治療，包括入院后予以心電監(jiān)護(hù)、吸氧、康復(fù)及藥物（包括尼莫地平、胞磷膽堿、維生素及抗血小板聚集、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)節(jié)血脂藥物等）治療，對(duì)糖尿病患者控制血糖，對(duì)高血壓患者予以降壓。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予復(fù)方麝香注射液（吉林省集安益盛藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20170356）30 mg+0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，1次/d；給予高壓氧治療，具體如下：患者在高壓氧艙（多人氧艙）中，壓力設(shè)置為0.12 kPa，加壓處理20 min，后指導(dǎo)患者正確吸氧30 min，休息5 min，再吸氧30 min，1次/d，每10 d休息1 d，兩組患者共治療30 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 臨床癥狀和體征基本消失，肢體活動(dòng)基本恢復(fù)正常，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分降低≥90%為痊愈；臨床癥狀和體征明顯減輕，NIHSS評(píng)分降低46%～89%為顯效；臨床癥狀和體征有所減輕，NIHSS評(píng)分降低在18%～45%為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。

1.3.2 認(rèn)知功能及生活能力 分別于治療前后采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）［6］、簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）［7］、Barthel指數(shù)［8］評(píng)價(jià)兩組患者的認(rèn)知功能和生活能力，其中MoCA包括命名、記憶、注意力、抽象力、定向力、語言和視空間7個(gè)維度，總分30分，分?jǐn)?shù)越高提示認(rèn)知功能越好；MMSE共有7個(gè)維度，11個(gè)條目和30個(gè)問題，滿分30分，分?jǐn)?shù)越高提示認(rèn)知功能越好；Barthel指數(shù)包含13個(gè)條目，滿分100分，分?jǐn)?shù)越高提示生活能力越高。

1.3.3 大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 分別于治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測兩組患者雙側(cè)大腦中動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，記錄收縮期峰值流速（PSV）、血流速度（Vm）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）和阻力指數(shù)（RI）。

1.3.4 血清PF4、CD62P和β-TG水平 分別于治療前和治療后6個(gè)月抽取兩組患者空腹肘靜脈血5 ml，室溫靜置20 min，3 000 r/min離心10 min（離心半徑15 cm），留取血清并置于-80 ℃冰箱中保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清PF4、CD62P和β-TG水平，試劑盒購自上海基免實(shí)業(yè)有限公司，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作，其主要檢測步驟如下：將生物素標(biāo)記二抗和酶標(biāo)試劑加入標(biāo)準(zhǔn)品和樣品，反應(yīng)60 min，溫度37 ℃，洗板后再加入顯色液AB反應(yīng)10 min，溫度37 ℃，再加入終止液，在15 min內(nèi)檢測吸收密度值；通過Elecsys軟件定標(biāo)曲線計(jì)算血清PF4、CD62P和β-TG水平。

1.3.5 血液黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原 分別于治療前和治療后6個(gè)月抽取兩組患者血液，采用MVIS-2030全自動(dòng)血液流變分析儀（重慶天海醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)）檢測血液黏度、血漿黏度和紅細(xì)胞比容；采用強(qiáng)生VITROS-350全自動(dòng)干式生化分析儀（美國強(qiáng)生公司生產(chǎn)）檢測纖維蛋白原水平。

1.3.6 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，年齡、MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分、PSV、Vm、PI、RI、PF4、CD62P、β-TG、血液黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原屬計(jì)量資料并符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；性別、合并癥屬計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)；臨床療效屬等級(jí)資料，采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=23.343，P＜0.01，見表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 兩組患者治療前后MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分比較 兩組患者治療后MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MoCA score，MMSE score and Barthel index score between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MoCA score，MMSE score and Barthel index score between the two groups before and after treatment

注：MoCA=蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表，MMSE=簡易智力狀態(tài)檢查量表；與治療前比較，aP＜0.05

MoCA評(píng)分 MMSE評(píng)分 Barthel指數(shù)評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 56 21.09±1.72 23.42±1.68a 20.31±1.68 23.15±1.59a 41.68±5.72 53.28±6.38a觀察組 56 21.34±1.65 25.19±1.57a 20.16±1.76 25.68±1.67a 41.09±5.19 59.64±6.17a t值 0.785 5.760 0.461 8.211 0.572 5.362 P 值 0.434 ＜0.01 0.646 ＜0.01 0.569 ＜0.01組別 例數(shù)

2.3 兩組患者治療前后大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較兩組患者治療前大腦中動(dòng)脈PSV、Vm、PI和RI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者大腦中動(dòng)脈PSV、Vm快于對(duì)照組，PI高于對(duì)照組，RI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組患者大腦中動(dòng)脈PSV、Vm快于治療前，PI高于治療前，RI低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 兩組患者治療前和治療后6個(gè)月血清PF4、CD62P和β-TG水平比較 兩組患者治療前血清PF4、CD62P和β-TG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后6個(gè)月血清PF4、CD62P和β-TG水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后6個(gè)月兩組患者血清PF4、CD62P和β-TG水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 兩組患者治療前和治療后6個(gè)月血液黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原比較 兩組患者治療前血液黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6個(gè)月觀察組患者血液黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原低于對(duì)照組及治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

2.6 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

目前，腦梗死的治療主要以內(nèi)科基礎(chǔ)治療為主，包括抗凝、營養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)節(jié)血脂、康復(fù)治療、高壓氧和中醫(yī)中藥等，其中高壓氧和中醫(yī)中藥近年來受到較高關(guān)注［9-10］。有研究表明，急性腦梗死患者越早進(jìn)行高壓氧治療則神經(jīng)功能損傷越小，療效也越確切［11］，分析原因可能是高壓氧提高病變區(qū)域氧的供應(yīng)量，促進(jìn)細(xì)胞功能恢復(fù)，提高細(xì)胞能量的供應(yīng)，同時(shí)有效控制腦組織病變區(qū)域的面積，加速腦組織區(qū)域纖維細(xì)胞分裂，有助于微血管和新生血管的形成，促進(jìn)腦組織修復(fù)，最終達(dá)到減輕腦組織損傷的目的。

表3 兩組患者治療前后大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of hemodynamic index of middle cerebral artery between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of hemodynamic index of middle cerebral artery between the two groups before and after treatment

注：PSV=收縮期峰值流速，Vm=血流速度，PI=搏動(dòng)指數(shù)，RI=阻力指數(shù)；與治療前比較，aP＜0.01

組別 例數(shù) PSV（cm/s） Vm（cm/s） PI RI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 56 65.72±9.46 88.46±9.76a 42.11±8.17 48.95±8.46a 0.78±0.21 0.89±0.18a 0.96±0.19 0.81±0.21a觀察組 56 65.16±8.61 74.49±9.34a 41.68±7.62 56.34±7.36a 0.76±0.16 1.03±0.19a 0.98±0.24 0.67±0.18a t值 0.328 7.739 0.288 4.932 0.567 4.003 0.489 3.788 P值 0.743 ＜0.01 0.774 ＜0.01 0.572 ＜0.01 0.626 ＜0.01

表4 兩組患者治療前和治療后6個(gè)月血清PF4、CD62P和β-TG水平比較（±s，μg/L）Table 4 Comparison of serum levels of PF4，CD62P and β-TG between the two groups before treatment and 6 months after treatment

表4 兩組患者治療前和治療后6個(gè)月血清PF4、CD62P和β-TG水平比較（±s，μg/L）Table 4 Comparison of serum levels of PF4，CD62P and β-TG between the two groups before treatment and 6 months after treatment

注：PF4=血小板第4因子，CD62P=血小板α顆粒膜糖蛋白，β-TG=β-血小板球蛋白；與治療前比較，aP＜0.01

組別 例數(shù) PF4 CD62P β-TG治療前 治療后6個(gè)月 治療前 治療后6個(gè)月 治療前 治療后6個(gè)月對(duì)照組 56 19.16±5.17 9.27±2.65a 351.75±61.45 278.37±45.19a 53.67±8.67 42.28±5.68a觀察組 56 19.42±4.36 7.16±2.38a 346.49±54.38 254.64±46.67a 53.19±7.61 37.64±6.49a t值 0.288 4.433 0.480 2.734 0.311 4.026 P 值 0.774 ＜0.01 0.632 0.007 0.756 ＜0.01

表5 兩組患者治療前和治療后6個(gè)月血液黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原比較（±s）Table 5 Comparison of blood viscosity，plasma viscosity，hematocrit and fibrinogen between the two groups before treatment and 6 months after treatment

表5 兩組患者治療前和治療后6個(gè)月血液黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原比較（±s）Table 5 Comparison of blood viscosity，plasma viscosity，hematocrit and fibrinogen between the two groups before treatment and 6 months after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.01

組別 例數(shù) 血液黏度（mPa·s） 血漿黏度（mPa·s） 紅細(xì)胞比容（%） 纖維蛋白原（g/L）治療前 治療后6個(gè)月 治療前 治療后6個(gè)月 治療前 治療后6個(gè)月 治療前 治療后6個(gè)月對(duì)照組 56 5.86±1.18 5.22±1.27 3.89±1.58 3.75±1.39 1.67±0.73 1.51±0.54 5.59±1.29 4.92±1.13觀察組 56 5.92±1.26 4.35±1.38a 3.82±1.67 2.66±1.14a 1.62±0.76 1.23±0.43a 5.68±1.38 4.46±1.08a t值 0.260 3.471 0.228 4.537 0.355 3.035 0.357 2.681 P值 0.795 0.001 0.820 ＜0.01 0.723 0.003 0.722 0.009

急性腦梗死在中醫(yī)中屬“中風(fēng)”范疇，在急性期主要以邪實(shí)為主，表現(xiàn)為邪閉經(jīng)絡(luò)，治療主要為開通經(jīng)絡(luò)。復(fù)方麝香注射液由郁金、石菖蒲、藿香、麝香、薄荷腦、冰片等組成，其中麝香對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用；郁金的現(xiàn)代藥理學(xué)作用主要為保肝、利膽、降脂、抑制中樞并抗自由基；藿香具有抗炎、抗病毒、助消化等作用；冰片具有清熱解毒、生肌之功效，現(xiàn)在藥理學(xué)認(rèn)為其具有抗炎、止痛、抗病毒、保護(hù)心腦和雙向調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)等作用［12-14］，故復(fù)方麝香注射液具有開竅醒腦、安神醒腦、活血通經(jīng)和消腫止痛等功效。

本研究采用復(fù)方麝香注射液聯(lián)合高壓氧治療急性腦梗死結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組；治療后觀察組患者M(jìn)oCA評(píng)分、MMSE評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組，大腦中動(dòng)脈PSV、VM快于對(duì)照組，PI高于對(duì)照組，RI低于對(duì)照組；治療后6個(gè)月觀察組患者血液黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原低于對(duì)照組及治療前，提示復(fù)方麝香注射液聯(lián)合高壓氧治療急性腦梗死患者的療效確切，可有效提高患者認(rèn)知功能、生活能力，改善患者大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)，降低血栓形成。

β-TG是血小板上的一種糖蛋白，主要存在于α顆粒內(nèi)，腦缺血后容易出現(xiàn)脫顆粒，導(dǎo)致β-TG釋放到血小板外，且β-TG水平是反映血小板活性的指標(biāo)。PF4是血小板α顆粒內(nèi)分泌的一種特異性蛋白質(zhì)，在炎癥和凝血過程中具有重要作用，其具有強(qiáng)烈的趨化作用，可作用于中性粒細(xì)胞、削弱凝血酶的滅活作用［15］。在急性腦梗死患者中，血小板活化加速可導(dǎo)致血小板α顆粒內(nèi)的PF4和β-TG大量釋放，進(jìn)一步加速血管堵塞，加劇神經(jīng)元缺血缺氧。因此尋找有效方案降低血清PF4和β-TG水平，以減弱血小板活化程度，減少血管內(nèi)血栓形成，從而改善腦梗死患者神經(jīng)功能。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后6個(gè)月血清PF4、β-TG水平低于對(duì)照組，提示復(fù)方麝香注射液聯(lián)合高壓氧可有效降低急性腦梗死患者血清PF4、β-TG水平，從而改善患者血小板活性，達(dá)到改善腦梗死局部血液供應(yīng)、修復(fù)缺損神經(jīng)等作用［16］。CD62P主要存在于α顆粒內(nèi)膜上，但血小板激活后其可從α顆粒內(nèi)膜上釋放入血液，并激活血小板、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附功能，故血清CD62P水平是血小板和血栓形成的直接生物學(xué)標(biāo)志物［17］。CD62P參與動(dòng)脈粥樣硬化形成，可導(dǎo)致斑塊穩(wěn)定性下降和斑塊破裂，并與急性腦梗死的梗死面積、范圍、神經(jīng)功能損傷程度有關(guān)［18］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后6個(gè)月血清CD62P水平低于對(duì)照組，提示復(fù)方麝香注射液聯(lián)合高壓氧可有效降低急性腦梗死患者血清CD62P水平，進(jìn)而有效穩(wěn)定血小板功能及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

綜上所述，復(fù)方麝香注射液聯(lián)合高壓氧治療急性腦梗死的療效確切，可有效提高患者認(rèn)知功能及生活能力，改善患者大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)，降低患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)及血清PF4、CD62P和β-TG水平，值得臨床推廣應(yīng)用；但本研究樣本量較小、觀察時(shí)間較短，結(jié)果結(jié)論仍有待擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間、聯(lián)合多中心等進(jìn)一步研究證實(shí)。