丹紅注射液與布地奈德聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療慢性阻塞性肺疾病急性加重并肺源性心臟病患者的臨床療效及其對血清炎性因子水平和心肺功能的影響

王家珍，梁艷均，李多

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的可預防及治療的呼吸系統(tǒng)疾病，20～40歲人群患病率約為8.6%，＞40歲人群患病率約為13.7%［1］，可嚴重威脅我國居民的身體健康。慢性炎癥在COPD發(fā)生發(fā)展中占核心地位［2］，如中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等多種炎性細胞參與炎癥的發(fā)生［3］，缺氧、血管重構等病理生理過程可引發(fā)微循環(huán)障礙、肺動脈高壓及肺源性心臟病［4］，因此降低肺動脈壓、控制炎癥在COPD治療中十分關鍵。吸入用布地奈德是一種非鹵代化糖皮質激素，可有效減輕氣道炎癥［5］。丹紅注射液可通過擴張動靜脈及毛細血管而改善微循環(huán)及心肌缺血缺氧癥狀，降低心肌耗氧量，此外其還具有一定的抗炎作用［6-7］。無創(chuàng)正壓通氣操作便捷、患者依從性好，可有效減少氣管插管及呼吸機相關并發(fā)癥，因此常用于治療COPD。國內(nèi)研究多為單一選用丹紅注射液、無創(chuàng)正壓通氣、布地奈德或兩兩聯(lián)合治療慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）并肺源性心臟病，但關于三者聯(lián)合治療的研究報道較少。本研究旨在觀察丹紅注射液與布地奈德聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療AECOPD并肺源性心臟病患者的臨床療效，并探討其對血清炎性因子水平及心肺功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月—2019年5月四川省綿陽市三臺縣人民醫(yī)院收治的AECOPD并肺源性心臟病患者120例，隨機分為對照組和觀察組，每組60例。對照組患者中男36例，女24例；年齡46～87歲，平均年齡（52.1±7.5）歲；平均病程（3.6±2.5）年。觀察組患者中男39例，女21例；年齡45～89歲，平均年齡（52.3±7.6）歲；平均病程（3.7±2.6）年。兩組患者性別（χ2=2.13）、年齡（t=1.34）、病程（t=1.42）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)四川省綿陽市三臺縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 診斷與排除標準 診斷標準：符合《2018年 GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預防全球策略》中的AECOPD診斷標準［8］，且符合《慢性肺源性心臟病基層診療指南（實踐版?2018）》［9］中的肺源性心臟病診斷標準。排除標準：（1）合并真菌感染、肺結核、肺癌等其他肺部原發(fā)性疾病者；（2）伴凝血功能障礙者；（3）存在過敏史或對本研究所用藥物過敏者；（4）妊娠期及哺乳期婦女；（5）近期接受抗凝或溶栓治療者；（6）無法配合無創(chuàng)正壓通氣或存在機械通氣禁忌證者；（7）無法遵醫(yī)囑者。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)藥物治療，包括抗感染、去痰、擴張支氣管等，并選用V60無創(chuàng)呼吸機（美國偉康公司生產(chǎn)）進行無創(chuàng)正壓通氣，吸入氧濃度（FiO2）為30%～40%，呼吸頻率為12～20次/min，呼氣壓力為4～8 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），吸氣壓為12～20 cm H2O，可根據(jù)患者耐受程度、動脈血氣分析結果等合理調(diào)節(jié)輔助壓力。在上述治療基礎上，對照組患者予以吸入用布地奈德混懸液（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20140475）2 mg+0.9%氯化鈉溶液2 ml，超聲霧化，1次/8 h。觀察組患者在對照組基礎上予以丹紅注射液（菏澤步長制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z20026866）20 ml+0.9%氯化鈉溶液100 ml，靜脈滴注，1次/d。兩組患者療程均為14 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效。臨床療效判定標準［10］：以治療后患者雙下肢水腫、呼吸困難癥狀明顯緩解，動脈血氣分析指標恢復正常為顯效；治療后患者雙下肢水腫、呼吸困難癥狀有所緩解，動脈血氣分析指標改善為有效；治療后患者雙下肢水腫、呼吸困難癥狀加重，動脈血氣分析指標無改善為無效。

1.4.2 血清炎性因子水平 兩組患者治療前后抽取空腹肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑5 cm），留取血清，置于-20 ℃環(huán)境保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清S100A12、降鈣素原（PCT）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平，其中S100A12試劑盒購自美國Abnove公司。采用雙抗體夾心法ABC-ELISA檢測血清白介素1β（IL-1β）、白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，試劑盒由北京中杉金橋生物科技有限公司生產(chǎn)。具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4.3 動脈血氣分析指標及肺功能指標 兩組患者治療前后采集橈動脈血2 ml，應用普朗醫(yī)療PL2000血氣電解質分析儀進行血氣分析，包括動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動脈血氧分壓（PaO2）、pH值、動脈血氧飽和度（SaO2）；應用常規(guī)肺功能儀（德國耶格公司生產(chǎn)）測定兩組患者治療前后肺功能指標，包括第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）及第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值（FEV1/FVC），重復測量3次以上取最佳值。

1.4.4 心功能指標 使用彩色多普勒超聲心動圖檢測兩組患者治療前后心功能指標，包括左心室射血分數(shù)（LVEF）、心排血量（CO）、肺動脈收縮壓（PASP）、右心室流出道（ROVT）內(nèi)徑，所有指標檢測嚴格按照2016年中華醫(yī)學會超聲醫(yī)學分會超聲心動圖學組制定的《中國成年人超聲心動圖檢查測量指南》進行操作。

1.4.5 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料（包括年齡、病程、S100A12、PCT、hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α、PaCO2、PaO2、pH值、SaO2、FEV1%pred、FEV1/FVC、LVEF、CO、PASP、ROVT內(nèi)徑）以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料（包括性別和不良反應發(fā)生率）分析采用χ2檢驗；等級資料（臨床療效）分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（u=3.25，P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 炎性因子 兩組患者治療前血清S100A12、PCT、hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組患者治療后血清S100A12、PCT、hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α水平降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

注：PCT=降鈣素原，hs-CRP=超敏C反應蛋白，IL-1β=白介素1β，IL-8=白介素8，TNF-α=腫瘤壞死因子α

S100A12（μg/L） PCT（μg/L） hs-CRP（g/L） IL-1β（μg/L） IL-8（μg/L） TNF-α（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 42.6±12.7 27.8±9.8 5.8±2.3 0.13±0.06 58.3±15.6 7.2±2.6 0.34±0.12 0.30±0.15 0.41±0.23 0.32±0.19 46.4±3.3 32.5±2.8觀察組 60 39.9±10.5 23.2±11.4 6.3±2.8 0.05±0.01 60.1±18.3 5.6±3.1 0.32±0.14 0.25±0.11 0.46±0.20 0.24±0.22 45.4±1.9 26.9±2.4 t值 1.27 2.37 -1.07 10.19 -0.58 3.06 0.84 2.08 -1.27 2.13 1.02 11.76 P值 0.21 0.02 0.29 ＜0.01 0.56 ＜0.05 0.40 0.04 0.21 0.04 0.31 ＜0.01組別 例數(shù)

2.3 動脈血氣分析指標及肺功能指標 兩組患者治療前PaCO2、PaO2、pH值、SaO2及FEV1%pred、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組患者治療后PaCO2降低，PaO2、pH值、SaO2及FEV1%pred、FEV1/FVC升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 心功能指標 兩組患者治療前LVEF、CO、PASP、ROVT內(nèi)徑比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組患者治療后LVEF、CO升高，PASP降低，ROVT內(nèi)徑縮小，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 不良反應 兩組患者治療期間各出現(xiàn)皮下出血1例，不良反應發(fā)生率均為1.6%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.000，P=1.000）。

3 討論

目前，COPD的發(fā)病機制尚不完全明確［11］，考慮是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結果。相關研究表明，氣道及全身炎性反應在COPD發(fā)生發(fā)展中占核心地位［12］。在COPD發(fā)生發(fā)展過程中，肺組織中增多的巨噬細胞、單核細胞、CD4+T淋巴細胞等炎性細胞釋放多種炎性因子（包括IL-8、TNF-α、IL-1β等），導致中性粒細胞反應性升高，壞死的中性粒細胞可持續(xù)釋放物質損傷肺組織，而受損的肺組織不能完全修復，進而導致COPD發(fā)生［13］。COPD患者的肺組織因長期受到炎性因子刺激、破壞，導致氣道、肺實質、肺血管反復修復，進而發(fā)生氣道重構、瘢痕形成，繼而出現(xiàn)氣道狹窄、固定性氣道阻塞，因此患者表現(xiàn)為長期反復咳嗽、咳痰、呼吸困難及低氧血癥、高碳酸血癥。長期慢性缺氧可導致肺血管廣泛收縮，致使肺動脈壓升高，伴血管內(nèi)膜增生，導致肺血管重構。肺動脈高壓是AECOPD患者常見并發(fā)癥，可并發(fā)慢性肺源性心臟病及右心衰竭，AECOPD并慢性肺源性心臟病患者主要表現(xiàn)為呼吸困難加重、乏力、雙下肢水腫等。

表3 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標及肺功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of arterial blood-gas analysis results and index of pulmonary function between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標及肺功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of arterial blood-gas analysis results and index of pulmonary function between the two groups before and after treatment

注：1 mm Hg=0.133 kPa；PaCO2=動脈血二氧化碳分壓，PaO2=動脈血氧分壓，SaO2=動脈血氧飽和度，F(xiàn)EV1%pred=第1秒用力呼氣容積占預計值百分比，F(xiàn)EV1/FVC=第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值

PaCO2（mm Hg） PaO2（mm Hg） pH值 SaO2（%） FEV1%pred（%） FEV1/FVC（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 73.6±8.4 55.0±6.7 54.3±7.6 66.2±6.4 7.29±0.41 7.34±0.51 76±6 92±3 35.6±5.9 45.3±8.5 49.4±6.2 57.7±7.9觀察組 60 74.1±7.9 49.1±5.2 56.0±7.9 74.4±6.8 7.28±0.38 7.50±0.34 75±7 97±2 36.2±6.6 50.3±8.7 48.9±5.9 64.5±8.2 t值 -0.34 5.39 -1.20 -6.80 0.14 -2.02 0.84 -10.74 -0.52 -3.18 0.45 -4.76 P 值 0.74 ＜0.01 0.23 ＜0.01 0.89 0.04 0.40 ＜0.05 0.60 ＜0.05 0.65 ＜0.01組別 例數(shù)

表4 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 4 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 4 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

注：LVEF=左心室射血分數(shù)，CO=心排血量，PASP=肺動脈收縮壓，ROVT=右心室流出道

組別 例數(shù) LVEF（%） CO（L/min） PASP（mm Hg） ROVT內(nèi)徑（mm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 39.2±3.3 43.5±4.2 4.2±0.7 4.7±0.8 53±5 43±4 28.3±2.4 26.2±1.9觀察組 60 38.9±4.1 48.6±3.6 4.3±0.8 5.2±0.6 52±4 38±3 28.6±2.1 25.1±2.0 t值 0.44 -7.14 -0.73 -3.87 1.21 7.75 -0.73 3.09 P 值 0.66 ＜0.01 0.47 ＜0.01 0.23 ＜0.01 0.47 ＜0.01

丹紅注射液的有效成分包括丹參酮、丹參酚、紅花黃色素等，丹參具有增強巨噬細胞清除內(nèi)毒素的作用，減輕炎性反應，抑制肺血管重構并減輕氧化應激導致的內(nèi)皮細胞損傷，進而降低肺動脈壓［14］。無創(chuàng)正壓通氣可有效改善患者肺通氣功能［15］。布地奈德能增加溶酶體膜、平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞的穩(wěn)定性，有效減少過敏性遞質釋放，減輕炎性反應［16］。

S100A12作為炎性反應性蛋白，是S100蛋白家族中的成員之一，可激活炎性細胞的趨化作用［17］，與心血管疾病的非特異炎性反應有關［18］。WITTKOWSKI等［19］研究結果顯示，AECOPD組患者血清S100A12水平明顯高于健康對照組。余宏鑫等［20］研究表明，S100A12水平與AECOPD病情嚴重程度呈正相關。TZOUVELEKIS等［21］研究表明，S100A12水平與肺動脈高壓患者一氧化碳（CO）呈正相關，且可用于預測患者預后。hs-CRP及PCT能較好地反映炎性疾病的嚴重程度，因此在臨床診療中應用廣泛。

本研究聯(lián)合丹紅注射液、布地奈德及無創(chuàng)正壓通氣治療AECOPD伴肺源性心臟病患者，結果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組；治療前兩組患者血清炎性因子水平及動脈血氣分析、肺功能、心功能指標間無統(tǒng)計學差異，觀察組患者治療后血清S100A12、PCT、hs-CRP、IL-1β、IL-8、TNF-α 水平及PaCO2、PASP低于對照組，PaO2、pH值、SaO2及FEV1%pred、FEV1/FVC、LVEF、CO高于對照組，ROVT內(nèi)徑小于對照組，表明丹紅注射液、布地奈德聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療AECOPD并肺源性心臟病患者的療效確切，可有效減輕炎性反應及心肺功能損傷，改善患者動脈血氣分析指標。分析三聯(lián)治療的優(yōu)勢包括：（1）有效改善肺通氣功能，減輕呼吸衰竭；（2）可明顯降低肺動脈壓，增強肺通氣及換氣功能。另外，兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率間無統(tǒng)計學差異，提示丹紅注射液、布地奈德聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療并未增加AECOPD并肺源性心臟病患者的不良反應，安全性較高。

綜上所述，丹紅注射液與布地奈德聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療AECOPD并肺源性心臟病患者的臨床療效確切，可有效降低血清炎性因子水平，改善患者心肺功能，且安全性較高，具有一定臨床推廣應用價值；但本研究為單中心研究且樣本量較小，結果結論仍有待開展多中心、大樣本量研究進一步證實。

作者貢獻：王家珍、梁艷均負責研究的實施、數(shù)據(jù)收集、整理、分析、撰寫并修訂論文；李多負責研究的構思與設計、監(jiān)督管理及結果分析與解釋。

本文無利益沖突。