兒童大皰性類天皰瘡5例分析

周夕湲，廖金鳳，薛 競(jìng)，潘 寧

大皰性類天皰瘡是一種自身免疫性水皰病，常見于老年人[1]，兒童罕見。1970年，兒童類天皰瘡（childhood bullous pemphigoid，CBP）首先被報(bào)道[2]，其后Nemeth等[3]提出其診斷標(biāo)準(zhǔn)，除了年齡＜18歲，其余與成人型一致?，F(xiàn)將我科2007—2016年收治的5例CBP患者的臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及預(yù)后分析總結(jié)如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集我科2007—2016年住院的5例CBP患兒資料，對(duì)其臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療以及預(yù)后進(jìn)行回顧性分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]

①年齡＜18歲；②皮損為緊張性的水皰或大皰；③組織病理：表皮下水皰伴炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；④直接免疫熒光示IgG、C3為主要免疫復(fù)合物在基膜帶沉積，或者間接免疫熒光顯示IgG抗基膜帶循環(huán)抗體陽(yáng)性。

1.3 療效判定

痊愈：全身皮損完全消退；好轉(zhuǎn)：水皰吸收，無(wú)新發(fā)水皰，70%皮損消退；未愈：有新發(fā)水皰，病情未控制，自動(dòng)出院。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

5例患兒年齡1～15歲，男3例，女2例，病程1～8個(gè)月，有3例曾被診斷為丘疹性蕁麻疹、膿皰瘡、水痘、濕疹等。2例皮損先發(fā)于面部，1例發(fā)于腋窩、頸部等皺褶部位，1例皮損發(fā)于雙手，1例發(fā)于軀干、四肢，入院后均泛發(fā)全身；5例患兒均有黏膜受累，其中4例累及外陰，3例累及肛周，2例累及口腔黏膜，1例累及鼻腔黏膜。皮損以紅斑、水皰為主要表現(xiàn)，3例是紅斑上水皰，2例是正常皮膚上出現(xiàn)水皰，水皰綠豆至花生米大，皰液清亮、皰壁較厚、尼氏征陰性。部分水皰破潰后形成糜爛面，有輕微滲出和痂皮形成（圖1），無(wú)血皰形成、無(wú)頭皮受累，5例均有瘙癢。2例患兒有腹瀉，1例伴有低熱。既往史：1例有濕疹病史2年，1例患遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥。5例患兒起病前均無(wú)外傷史、無(wú)藥物應(yīng)用及疫苗接種病史，無(wú)家族史（表1）。

表1 5例CBP患兒的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及預(yù)后

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

5例患兒組織病理表現(xiàn)均為表皮下水皰，真皮淺層有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2a），其中2例為中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，1粒為嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，2例為中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。直接免疫熒光4例為IgG、C3在基膜帶線狀沉積（圖2b，2c），另1例除IgG、C3沉積外，還有C4沉積。5例中僅1例嗜酸粒細(xì)胞升高（2.55×109/L），其余4例均正常；5例患兒中4例IgE異常升高，1例正常。2例患兒完善了抗大皰性類天皰瘡抗原2（BP180）的IgG抗體檢查，其中1例陽(yáng)性。3例完善了細(xì)胞免疫檢查，其中2例表現(xiàn)為CD4+T淋巴細(xì)胞降低，1例表現(xiàn)為CD8+T淋巴細(xì)胞降低，CD4/CD8比值2例降低，1例升高。

2.3 治療及預(yù)后

2例未使用糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)治療，其中1例給予復(fù)方甘草酸苷注射液靜脈滴注，以及外用糖皮質(zhì)激素軟膏治療11 d后好轉(zhuǎn)出院，1例給予靜脈注射用丙種球蛋白[0.3 g/（kg·d）]5 d后皮損明顯緩解，后繼續(xù)使用復(fù)方甘草酸苷靜脈滴注以及外用糖皮質(zhì)激素軟膏治療5 d后好轉(zhuǎn)出院。另3例系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療，其中1例15歲女患兒聯(lián)合氨苯砜100 mg/d治療，出院時(shí)均好轉(zhuǎn)；1例1歲男患兒起始給予1.5 mg/（kg·d）潑尼松治療，10 d后仍有新發(fā)皮損，糖皮質(zhì)激素劑量加至2 mg/（kg·d），25 d后治療未愈出院，出院后繼續(xù)2.5 mg/（kg·d）糖皮質(zhì)激素治療，1個(gè)月后電話隨訪好轉(zhuǎn)，另4例患兒均痊愈。

3 討論

CBP比較罕見，文獻(xiàn)報(bào)道的110例[4]左右，發(fā)病年齡有1歲和8歲兩個(gè)高峰期[5]。與成人型不同，CBP在女性中較為常見[6]，但在本文中并無(wú)此優(yōu)勢(shì)。該病原因不明，有報(bào)道于接種疫苗后數(shù)小時(shí)至2周內(nèi)出現(xiàn)皮損[7]。但也有認(rèn)為與疫苗接種無(wú)關(guān)，因?yàn)榻臃N疫苗在1歲以內(nèi)非常普遍，并且在成人類天皰瘡中并未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性[8]，有報(bào)道按原計(jì)劃接種疫苗，皮損未復(fù)發(fā)[9]，但仍然建議在皮損緩解之前暫停接種[4]。本文5例患兒，未發(fā)現(xiàn)疫苗或藥物的誘發(fā)因素，這說(shuō)明疫苗接種后發(fā)病僅見于部分患者，該病的病因、誘發(fā)和加重因素仍需要進(jìn)一步研究。

CBP的皮損與成人型一樣，但分布有所差異，常見于四肢屈側(cè)、軀干、腹部、頭面部、頸部，口腔和生殖器黏膜也易受累[10,11]。皮損累及掌跖部位是其特征性表現(xiàn)，特別在＜1歲的嬰兒中常見；而口腔黏膜受累則在＞1歲的患兒中常見[10]；對(duì)于年齡略大一些的兒童患者，50%左右有生殖器受累[6]， 這可能由于大皰性類天皰抗原在皮膚不同區(qū)域的表達(dá)與年齡相關(guān)[10-13]。本文5例患兒均有黏膜損害，其中以生殖器、肛周受累為主。瘙癢是該病的特征性表現(xiàn)，本文5例患兒均有瘙癢。該病罕見，易被誤診，本文中的3例患兒在外院均曾被診斷為濕疹、丘疹性蕁麻疹等。診斷需要依靠臨床、組織病理以及直接免疫熒光或間接免疫熒光[3,14]，以用于區(qū)別CBP于其他的兒童免疫性皰病，如兒童線狀I(lǐng)gA大皰性皮膚病，該病在直接免疫熒光檢查時(shí)是IgA的線狀沉積，5例患兒中均無(wú)IgA的沉積。另外需要鑒別的是獲得性大皰性表皮松解癥，該病可通過(guò)臨床表現(xiàn)如有外傷誘因，愈合后有瘢痕等鑒別。5例患兒無(wú)家族史，無(wú)指甲受累，可與遺傳性皰病鑒別。

圖1 兒童大皰性類天皰瘡患兒（例4）全身皮損

圖2 兒童大皰性類天皰瘡患兒（例4）皮損組織病理及免疫熒光圖

類天皰瘡發(fā)病與患者血清中針對(duì)大皰性類天皰瘡抗原的循環(huán)抗體有關(guān)，其中BP180是主要的抗原，這在CBP中同樣是引起皮損的原因，可以監(jiān)測(cè)血清中BP180的抗體水平來(lái)輔助診斷以及判斷病情好轉(zhuǎn)[13]。本文2例完成了BP180 IgG抗體檢測(cè)，其中1例陽(yáng)性，由于樣本量少，目前國(guó)內(nèi)少有病例報(bào)道中完善此項(xiàng)檢查的[15]。所以對(duì)于本文中出現(xiàn)BP180抗體檢測(cè)陰性的情況，尚不能完全解釋原因。有研究表明成人大皰性類天皰瘡患者中嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量[16,17]與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，患者血清中總IgE水平明顯升高[17]，在CBP中也有相同報(bào)道[4,9,10]，但目前國(guó)內(nèi)外暫無(wú)對(duì)于嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量和IgE水平與CBP關(guān)系的相關(guān)研究。本文5例患兒僅1例嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量高于正常，其余均為正常，且該例患兒的病情并沒有較其他患兒重，這表明CBP中并不一定出現(xiàn)高嗜酸粒細(xì)胞的情況，也不能說(shuō)明其與疾病嚴(yán)重有關(guān)；5例患兒中4例IgE值明顯高于正常，這與既往的報(bào)道相符，說(shuō)明在CBP中確實(shí)存在IgE升高的情況，也提示IgE抗體在CBP發(fā)病中起一定的作用。既往研究表明，細(xì)胞免疫失衡與成人大皰性類天皰瘡的發(fā)病有關(guān)[18]。本文3例患兒該項(xiàng)檢查均見異常，其中2例CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，與成人大皰性類天皰瘡的某些研究符合，是該病免疫耐受的機(jī)制之一[19,20]，另外1例CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少，與莫小輝等[18]報(bào)道的研究相同。盡管既往國(guó)內(nèi)外關(guān)于CBP的文獻(xiàn)中并未提及細(xì)胞免疫的內(nèi)容，但本文行細(xì)胞免疫檢查的患兒均異常，這表明細(xì)胞免疫失衡可能在CBP發(fā)病中也起一定作用。

糖皮質(zhì)激素為治療CBP的一線藥物，通常劑量為1～2 mg/（kg·d），也可與氨苯砜、硫唑嘌呤 、環(huán)磷酰胺、麥考酚酯聯(lián)合應(yīng)用[9]。本文3例患兒系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素，2例療效好，1例糖皮質(zhì)激素經(jīng)過(guò)兩次加量至2.5 mg/（kg·d），治療1個(gè)月后隨訪，病情好轉(zhuǎn)且無(wú)明顯不良反應(yīng)。對(duì)于局限性的皮損可以僅外用糖皮質(zhì)激素[21]。反復(fù)發(fā)作的可以使用利妥昔單抗[22]；對(duì)于糖皮質(zhì)激素不敏感的可以使用靜脈注射用丙種球蛋白[4]，一般劑量為0.4 g/（kg·d），連用3～5 d[11]，也有報(bào)道給予0.7～1 g/（kg·d），連用2 d治療[4]。本文1例患兒由于皮損廣泛，除了糖皮質(zhì)激素聯(lián)合氨苯砜治療外，又給予靜脈注射用丙種球蛋白0.3 g/（kg·d）治療5 d，也取得很好的療效。遺憾的是本例患兒在治療前沒有完善HLA-B13-01基因的檢測(cè)，如果有條件，應(yīng)完善此項(xiàng)檢查，以避免發(fā)生氨苯砜引起的藥物超敏反應(yīng)綜合征。CBP通常具有自限性，對(duì)外用或系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素反應(yīng)好，可以在數(shù)月內(nèi)緩解。本文5例患兒出院1個(gè)月后4例痊愈，1例好轉(zhuǎn)，符合該病轉(zhuǎn)歸。