獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病四例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱建建，陳霄霄，龍 劍，李 昕

反應(yīng)性穿通性膠原?。╮eactive perforating collagenosis，RPC）是一種表現(xiàn)為膠原經(jīng)表皮排出的穿通性皮膚病，多累及兒童，有一定遺傳傾向。而成人期發(fā)病的患者多并發(fā)系統(tǒng)疾病，稱為獲得性反應(yīng)性穿通性膠原?。╝cquired reactive perforating collagenosis，ARPC）。現(xiàn)將我科診治的4例成人ARPC報告如下，并對文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)歸納和總結(jié)。

臨床資料

病例1 患者，女，45歲。主因雙下肢暗紅色丘疹、結(jié)節(jié)、潰瘍伴瘙癢4個月，于 2015年10月26日就診于我科門診?；颊?個月前無明顯誘因雙下肢出現(xiàn)皮損伴瘙癢，曾多次于外院按濕疹治療（具體方案不詳），療效欠佳。否認(rèn)口腔及外陰黏膜有潰瘍史。既往無系統(tǒng)疾病及家族史。皮膚科情況：雙下肢可見多個暗紅色丘疹、結(jié)節(jié)，部分中央可見臍凹，部分可見潰瘍、結(jié)痂，輕度壓痛，周圍繞以紫紅色暈，可見Koebner現(xiàn)象（圖1a，1b）。初步擬診變應(yīng)性血管炎。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及血糖、感染性疾病篩查均無異常。右下肢潰瘍處組織病理檢查：表皮見一杯狀凹陷，杯內(nèi)有角質(zhì)栓，角質(zhì)栓周圍表皮棘層增厚。缺損處為中性粒細(xì)胞及壞死物的痂皮，下方見變性的膠原穿出，真皮血管周圍中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤（圖1c，1d）。診斷：獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病?；颊咴谖唇o予治療情況下，發(fā)現(xiàn)紅色丘疹顏色明顯變暗，周圍紫紅色暈消退，但中央角質(zhì)栓未脫落，給予阿維A膠囊（10 mg，每日2次）；復(fù)方甘草酸苷片（50 mg，每日3次）、左西替利嗪膠囊（5 mg，每日1次）口服及0.1%他克莫司軟膏外用，15 d后暗紅色丘疹明顯變平消退，中央角質(zhì)栓脫落，部分皮損中央遺留色素減退，周圍色素沉著，但雙大腿及腰部有新發(fā)紅斑、丘疹、斑丘疹，伴有明顯瘙癢及搔抓，可見Koebner現(xiàn)象（圖1e，1f）。因口服阿維A膠囊難以耐受，且仍有瘙癢及新發(fā)皮損，遂停用阿維A膠囊改為沙利度胺（50 mg，每日2次）口服，1周后訴口服沙利度胺后出現(xiàn)不良反應(yīng)，已自行停藥，僅用左西替利嗪膠囊及他克莫司軟膏外用，丘疹及結(jié)節(jié)進(jìn)一步變暗變平，潰瘍大部分愈合，繼續(xù)治療1個月后皮損基本消退，部分潰瘍愈合處可見少許瘢痕（圖1g）。

圖1 獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病患者（例1）治療前后臨床表現(xiàn)及右下肢潰瘍組織病理

病例2 患者，女，44歲。主因全身多處丘疹、結(jié)節(jié)、潰瘍、結(jié)痂伴瘙癢20余天，于2017年8月14日就診于我科門診；患者無明顯誘因下肢出現(xiàn)丘疹，瘙癢明顯，予以外用藥物（具體不詳）無好轉(zhuǎn)，逐漸增多至雙上肢及頸部。既往有甲亢及梅毒病史，否認(rèn)家族史。皮膚科情況：頸部、四肢可見多個綠豆至蠶豆大小丘疹、結(jié)節(jié)，部分中央破潰、結(jié)痂，可見Koebner現(xiàn)象（圖 2a，2b）。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：梅毒螺旋體特異性抗體（+），甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)（1:1弱陽性）（正常參考為陰性），血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及血糖、人免疫缺陷病毒抗體、乙肝及丙肝抗體、紅細(xì)胞沉降率，甲功能全套均無異常。右前臂潰瘍處組織病理檢查：表皮缺損凹陷，中央見角栓樣物，內(nèi)見破碎變性的膠原纖維，數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞（圖2c，2d）。診斷：獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病。治療：復(fù)方甘草酸苷片（50 mg,每日3次）、苯磺貝他斯汀片（10 mg,每日2次）口服，紅霉素軟膏及鹵米松乳膏、他克莫司軟膏外用，2周后丘疹部分消退，潰瘍面大部分愈合，繼續(xù)治療1余月后皮損基本消退，無明顯瘙癢。1年余后隨訪皮損完全消退，少量色素減退性瘢痕（圖2e，2f）。

病例3 患者，女，49歲。雙下肢丘疹、結(jié)節(jié)、潰瘍伴瘙癢2個月余，于2017年10月5日就診。2月前無明顯誘因于雙下肢出現(xiàn)綠豆大小丘疹，質(zhì)硬，伴劇烈瘙癢，反復(fù)搔抓，后丘疹逐漸增大，部分形成潰瘍，上覆痂皮，類似皮損逐漸增多，未予特殊處理。既往有高血壓病史，否認(rèn)家族史。皮膚科情況：雙下肢脛前可見數(shù)個綠豆至黃豆大小丘疹、結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，上可見痂皮，踝關(guān)節(jié)處可見橢圓性潰瘍，結(jié)痂（圖3a，3b），未見Koebner現(xiàn)象。初步擬診：變應(yīng)性血管炎。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)、動態(tài)紅細(xì)胞沉降率、肝腎功能、電解質(zhì)及血糖、感染性疾病篩查、抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)、C反應(yīng)蛋白、抗核抗體及細(xì)菌培養(yǎng)均無異常。右小腿潰瘍處組織病理檢查：表皮見一杯狀凹陷，杯內(nèi)有角質(zhì)栓，缺損處為中性粒細(xì)胞及壞死物，下方見變性的膠原穿出，真皮血管周圍中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤（圖3c，3d）。診斷：獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病。治療：予以復(fù)方甘草酸苷注射液（80 mg 靜脈滴注，每日1次）、口服沙利度胺（50 mg，每日2次）、枸地氯雷他定片（8.8 mg，每日1次），外用那氟沙星乳膏、鹵米松乳膏等，2周后皮損好轉(zhuǎn)，丘疹、結(jié)節(jié)變暗變平，潰瘍部分愈合后出院。

圖2 獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病患者（例2）治療前后臨床表現(xiàn)及右前臂皮損組織病理

圖3 獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病患者（例3）雙下肢皮損及右小腿皮損組織病理

病例4 患者，男，41歲。戶外運(yùn)動愛好者。主因全身多處丘疹、結(jié)節(jié)、潰瘍結(jié)痂伴瘙癢1個月余，于2018年6月4日就診我科門診。患者無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢丘疹，瘙癢及搔抓明顯，曾于外院給予口服克拉霉素片、羥氯喹片及外用藥（具體不詳）治療，皮損無好轉(zhuǎn)，并逐漸增多。否認(rèn)既往有系統(tǒng)疾病及家族史。皮膚科情況：軀干、四肢可見多個綠豆至蠶豆大小丘疹、結(jié)節(jié)，部分中央破潰結(jié)痂，可見Koebner現(xiàn)象（圖4a）。外陰包皮處可見潰瘍及分泌物。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：結(jié)核抗體弱陽性，外陰潰瘍處單純皰疹病毒Ⅱ-DNA陽性，梅毒螺旋體DNA陰性，血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及血糖、感染性疾病篩查、動態(tài)紅細(xì)胞沉降率、結(jié)核菌感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)、結(jié)核菌素皮試均正常。左上臂潰瘍處組織病理檢查：中央表皮缺損，見一類似角栓樣物，內(nèi)見炎性滲出物、破碎的膠原纖維及球菌，真皮淺層輕度纖維化，數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞及少許中性粒細(xì)胞浸潤（圖4b，4c）。Masson染色示中央見藍(lán)色膠原纖維（圖4d），彈性纖維染色（-）。診斷：獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病，生殖器皰疹。治療：予以復(fù)方甘草酸苷片（50 mg，每日3次），多西環(huán)素膠囊（0.1，每日2次）、伐昔洛韋片（0.3，每日3次）及左西替利嗪膠囊（5 mg，每日1次）口服，康復(fù)新液、那氟沙星乳膏及鹵米松乳膏外用。10 d后紅色丘疹部分消退，潰瘍面部分愈合，繼續(xù)予以復(fù)方甘草酸苷片（50 mg，每日3次），左西替利嗪膠囊（5 mg，每日1次），2周后丘疹、結(jié)節(jié)基本消退，潰瘍面基本愈合，少量抓痕結(jié)痂（圖4e）。

圖4 獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病患者（例4）治療前后臨床表現(xiàn)及皮損組織病理

討 論

RPC由 Mehregan 于1967 年首先報道[1]。病因不明，遺傳和創(chuàng)傷是兩個重要的致病因素。部分患者有家族史，推測本病為常染色體顯性或隱性遺傳，兒童多發(fā)，最早發(fā)病年齡為9個月。陳麗芳等[2]和Kumar等[3]報道過兄妹同患反應(yīng)性穿通性膠原病的病例。Pai等[4]報道了母女同患此病的病例，2例患者均無系統(tǒng)疾病。成人期發(fā)病的患者多并發(fā)有嚴(yán)重的糖尿病、慢性腎衰竭、肝病、結(jié)核樣麻風(fēng)、艾滋病、霍奇金病、惡性腫瘤、肝炎、肝硬化、腎衰竭、肺纖維化、甲狀腺功能減退或甲狀旁腺功能亢進(jìn)等[5]，全身瘙癢嚴(yán)重，此型稱為ARPC。ARPC發(fā)病機(jī)制尚不明確，并發(fā)的系統(tǒng)性疾病被認(rèn)為是其發(fā)生的重要因素[6]。國內(nèi)報道的患者既往有肺結(jié)核、糖尿病病史[7-9]。Ohashi和Yamamoto[10]報道1例并發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡而無狼瘡性腎炎；Kim等[11]報道1例巨大ARPC患者伴有乳腺轉(zhuǎn)移癌同時并發(fā)難以控制的糖尿??；雖文獻(xiàn)提示ARPC與系統(tǒng)性疾病的關(guān)系密切，但Saray等[12]統(tǒng)計的22例ARPC中有13.6%的患者無基礎(chǔ)性疾病，且國內(nèi)報告的數(shù)例ARPC亦無系統(tǒng)性疾病病史[13]。

ARPC臨床表現(xiàn)為一個或多個針頭大丘疹，后逐漸擴(kuò)大具有革樣硬度，中心出現(xiàn)臍凹，內(nèi)充滿角化性物質(zhì)，中心臍凹逐漸增寬而角質(zhì)栓亦增大，并呈棕褐色，有時可見Koebner現(xiàn)象。好發(fā)于軀干、四肢和面部，伴有瘙癢，可自發(fā)消退留有暫時性色素減退，一般不引起皮膚萎縮。典型的組織病理學(xué)特征為表皮缺損，可見杯狀凹陷，杯內(nèi)有角質(zhì)栓，角質(zhì)栓周圍表皮棘層增厚。缺損處為中性粒細(xì)胞及壞死物，下方見變性的膠原穿出，真皮血管周圍中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤。Masson三色染色顯示藍(lán)色膠原纖維從由真皮穿出表皮，而彈性纖維染色為陰性[1]。

ARPC在臨床上需與以下疾病相鑒別，如變應(yīng)性血管炎、結(jié)節(jié)性癢疹、丘疹性壞死性結(jié)核疹、急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹、惡性萎縮性丘疹病及淋巴瘤樣丘疹病。其中特別需要與結(jié)節(jié)性癢疹鑒別，結(jié)節(jié)性癢疹臨床表現(xiàn)為全身黃豆至蠶豆大結(jié)節(jié)，頂端角化明顯，觸之有堅實(shí)感，好發(fā)于四肢，以小腿伸側(cè)為著。組織病理以表皮棘層增厚為主，無變性的膠原纖維穿出表皮。部分結(jié)節(jié)性癢疹患者因劇烈瘙癢搔抓而繼發(fā)潰瘍，可以表現(xiàn)為假穿通現(xiàn)象，這種情況難以和ARPC鑒別，但假穿通現(xiàn)象是由外向內(nèi)的過程，且缺乏變性的膠原纖維束、角質(zhì)栓內(nèi)可見彈性纖維及全層增厚的表皮出現(xiàn)變性有利于鑒別[14]。組織病理學(xué)上需與其他類型的穿通性疾病相鑒別，如匍行性穿通性彈性纖維病、Kyrle病、穿通性毛囊炎、穿通性環(huán)狀肉芽腫。匐行性穿通性彈性纖維病穿通排出物為變性的彈性纖維；穿通性毛囊炎及Kyrle病穿通排出物為角質(zhì)；穿通性環(huán)狀肉芽腫穿通排出物為漸進(jìn)性壞死組織[15]。

本文4例患者年齡40～50歲，其中女3例，男1例，病程20余天～4個月，發(fā)病部位均累及雙下肢，其中2例累及軀干等其他部位，均表現(xiàn)為丘疹、結(jié)節(jié)及潰瘍，均有明顯的瘙癢，均無家族史，其中3例可見Koebner現(xiàn)象，4例均有典型的臨床及組織病理學(xué)表現(xiàn)，診斷為ARPC。3例未發(fā)現(xiàn)明顯系統(tǒng)疾病，其中例2曾有甲亢及梅毒病史，但發(fā)病時并無活動性，例4患者為戶外工作者，紫外線是否為誘因，同時出現(xiàn)生殖器皰疹復(fù)發(fā)，是否與ARPC有關(guān)，目前尚無文獻(xiàn)及理論支持，但應(yīng)定期隨訪。

本病目前尚無特效的治療方法，但需積極為患者查找原發(fā)病和誘因。本病多呈自限性，但易反復(fù)發(fā)生。報道有效的治療方法包括系統(tǒng)或局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、維A酸類藥物、別嘌醇、甲氨蝶呤、他卡西醇、四環(huán)素類、利福平和外用角質(zhì)剝脫劑，此外窄譜中波紫外線（NB-UVB）亦有治療成功的報道[16-19]。也有報道用308準(zhǔn)分子激光成功治療局限于小腿部位的ARPC[20]。Kim等[6]認(rèn)為83.3%的ARPC患者Koebner現(xiàn)象陽性，持續(xù)的搔抓是導(dǎo)致病情加重的主要因素，因此減輕瘙癢是治療ARPC的關(guān)鍵因素之一。本文例1患者在活檢后半月未用藥情況下皮損變暗好轉(zhuǎn)，表明本病有自限性。但治療過程中，仍有新發(fā)皮損，表明本病有反復(fù)性，瘙癢及搔抓可出現(xiàn)同形反應(yīng)。4例患者治療上均以抗組胺、外用糖皮質(zhì)激素為主，皮損控制并好轉(zhuǎn)。4例患者治療經(jīng)驗(yàn)表明，控制瘙癢及搔抓在控制ARPC病情進(jìn)展中起較大作用。